Incidenza dei tumori al polmone

Il tumore del polmone è la prima causa di morte per neoplasia nei paesi industrializzati. Negli USA è la principale causa di morte nel sesso maschile e ha ormai superato il tumore della mammella nel sesso femminile portandosi al primo posto nella mortalità. La sua incidenza è in costante e continuo aumento. In Italia il numero di nuovi casi per anno si aggira intorno ai 35-40.000/100.000 abitanti, con un tasso di mortalità di 81/100.000 nei maschi e 12/100.000 nelle donne. L’incidenza aumenta all’aumentare dell’età. Alla diagnosi l’età media dei pazienti è 60 anni; oltre un terzo dei nuovi casi è in soggetti di età superiore ai 70 anni.

Principali cause dei tumori polmonari

Tra le cause principali dell'insorgenza di forme tumorali al polmone vi sono l’inquinamento atmosferico e l’esposizione ad agenti tossici di origine industriale ma soprattutto il fumo di sigaretta. In Italia oggi fuma quasi il 25% della popolazione attiva (oltre 12 milioni di persone).

Alcuni studi stanno portando alla luce una causa che fino a poco tempo fa era molto sottovalutata e cioè la presenza di radon all'interno delle abitazioni o luoghi di lavoro. Da questi studi emerge che il radon è la prima causa di tumore al polmone dopo il fumo da sigaretta, con un'incidenza che varia dal 10% al 20% dei casi di tumore polmonare nei paesi occidentali e circa 3.000 morti l'anno in Italia. Il radon aumenta la propria potenzialità cancerogena 25 volte nei fumatori.

Altre cause in successione sono lo smog e l'inquinamento atmosferico prodotto dalla combustione di derivati del petrolio, le lavorazioni che comportano l'uso di metalli particolari (nichel, cromo) e di sostanze radioattive. Molte sostanze di origine lavorativa sono riconosciute come carcinogeni polmonari, anche se sono meno rilevanti del tabacco. A rischio risultano i lavoratori del catrame, delle ferrovie e delle raffinerie, gli autisti di camion e autobus, i vigili urbani. Le sostanze chimiche hanno la prerogativa di permanere a lungo nei polmoni per la loro stabilità e la difficile eliminazione. Tra i composti inorganici al primo posto troviamo l’amianto. Tra gli altri minerali citati, anche se con minore frequenza: l’arsenico, il cromo, il nickel e il cadmio.

La relazione tra neoplasia polmonare e fumo è ormai dimostrata da ampie casistiche ed è stato stimato che i forti fumatori (più di 40 sigarette/die) abbiano un rischio 60 volte superiore ai non fumatori di sviluppare la malattia. Lo stesso rischio diminuisce in rapporto al numero di anni dalla cessazione del fumo. Mentre per annullare il rischio cardiovascolare legato al fumo sono necessari 3-4 anni, per portare il rischio oncologico quasi pari a quello di un non fumatore sono necessari 10-15 anni e il rischio è azzerato se si smette di fumare prima dei 35 anni. Anche i non fumatori sono a rischio per il fumo di sigaretta passivo.

Servizio di Televisita oncolgica al polmone

Per chi desidera ottenere una consulenza oncologica in collegamento video via Skype da remoto con il proprio specialista IEO di riferimento, è disponibile il Servizio di Televisite. 

Studi e sperimentazioni per la diagnosi precoce del tumore al polmone

Nel 2000 l'Istituto Europeo di Oncologia (IEO) ha intrapreso uno studio scientifico chiamato C.O.SMO.S. (Continuous Observation of SMOking Subjects) su 1000 volontari fumatori, e nel 2004 lo studio è stato ampliato coinvolgendo altri 5000 volontari fumatori.Lo studio ha dimostrato l'efficacia della Tomografia Computerizzata a basso dosaggio di radiazioni (TC) nella diagnosi della maggioranza dei tumori polmonari in stadio curabile. Lo studio COSMOS ha evidenziato la possibilità di associare alla TC spirale un esame del sangue specifico che indichi la presenza di molecole (Micro RNA - marker tumorali) indicative della presenza del tumore. Questa linea di ricerca è attiva in IEO, è compresa nel progetto COSMOS 2 e porterà a risultati tra qualche anno.

Ulteriori ricerche e sperimentazioni IEO per la diagnosi precoce del tumore al polmone hanno coinvolto il naso elettronico e la capacità olfattiva dei cani. Attualmente è in corso uno studio su esalato, sangue e urine che prevede l'analisi combinata dei fluidi biologici per la ricerca di nuovi marcatori diagnostici precoci. 

Come prevenire il tumore al polmone

L'unica vera prevenzione primaria (riduzione dei fattori di rischio) è smettere di fumare e ridurre l'esposizione ambientale ad agenti cancerogeni noti. Ci sono poi alcuni consigli che è importante seguire: 

1. sostenere programmi di prevenzione nelle scuole che possano essere ripetuti nel corso del periodo di studio
2. rispettare con attenzione i divieti di fumo nei luoghi pubblici 
3. proteggersi nei luoghi di lavoro a rischio perché alcuni ambienti possono rappresentare una fonte di esposizione ad agenti cancerogeni chimici o fisici che possono aumentare l’incidenza del tumore polmonare. A tale proposito, l’esposizione professionale all’amianto aumenta il rischio di carcinoma polmonare di 5 volte, ma lo stesso rischio diventa di 50 volte più alto per coloro che sono anche fumatori.

La prevenzione secondaria (riconoscimento precoce delle malattie già in atto) comprende la diagnosi precoce e la terapia delle lesioni preneoplastiche.  Oggi abbiamo a disposizione una metodica di screening che permette di diagnosticare i tumori polmonari in stadio precoce: la TC polmonare a bassa dose (TC low-dose). 

 La TC low-dose del polmone è l’unica metodica di screening che ha dimostrato di ridurre la mortalità del tumore polmonare nei fumatori. Studi randomizzati negli USA e in Europa, hanno dimostrato una riduzione di mortalità fino al 24%, con un maggior beneficio per il sesso femminile che presenta una riduzione di mortalità fino al 33%.

 Lo screening del tumore polmonare con TC low-dose è un esame veloce (< 10 secondi), con bassa esposizione a radiazioni (<1mSv, dose efficace simile a quella di una mammografia bilaterale) e senza mezzo di contrasto, che permette di identificare noduli polmonari di piccole dimensioni (nell'ordine dei millimetri) e intervenire con chirurgia o terapia mirata in una fase iniziale del tumore. L’esame non permette di visualizzare lesioni al di fuori del parenchima polmonare.

 Sono in studio altre metodiche biologiche e genetiche che sembrerebbero promettenti ma ancora necessitano di studi prospettici su ampia casistica. 

La prevenzione terziaria è rappresentata dal trattamento terapeutico della malattia tumorale. 

La valutazione del rischio del tumore al polmone

Nell'ambito dello studio Cosmos è stato sviluppato un modello di rischio per selezionare i soggetti fumatori o ex fumatori candidabili ad un programma di prevenzione con TC torace a bassa dose per lo screening del tumore polmonare a seconda del rischio individuale e per ottimizzare l'intervallo di screening in modo personalizzato.

I sintomi più diffusi del tumore al polmone 

La sintomatologia delle neoplasie polmonari dipende strettamente dalla posizione anatomica della malattia, dal tipo di aggressività e dal tipo di crescita. A volte la diagnosi è casuale.

Per lo più sono i seguenti sintomi che indirizzano il medico al sospetto:

• tosse persistente
• dispnea
• dolore toracico
• emoftoe (emissone di sangue dalla bocca con un colpo di tosse)
• disfonia (alterazioni della voce).

Non è facile per il medico o per il paziente stesso attribuire i sintomi a un tumore, essendo per lo più sintomi di altre malattie abbastanza comuni nei fumatori: ecco perché il rischio di ritardo nella diagnosi è concreto in soggetti con bronchite cronica o enfisema polmonare.

Iter diagnostico per la cura del tumore al polmone (radiografia, tomografia, biopsia)

In presenza di una sospetta neoplasia polmonare è necessario effettuare un appropriato iter diagnostico che prevede sia una accurata diagnosi citologica e/o istologica (tipizzazione) che un’attenta valutazione dell’estensione della malattia (stadiazione).

Vari studi di screening di massa sono stati effettuati con Rx torace, TC e con l’esame citologico dell’espettorato. I risultati hanno evidenziato un aumento della percentuale di resecabilità delle neoplasie polmonari nei pazienti sottoposti a screening, ma non sappiamo se questo possa incidere sulla riduzione della mortalità nell’intera popolazione.

Gli ultimi studi con la TC spirale sembrerebbero indicare un miglioramento della diagnosi precoce con un impatto positivo sulla sopravvivenza al tumore al polmone, ma al momento si attendono i risultati di ampi studi randomizzati in corso. La biopsia liquida viene usata attualmente per la diagnosi molecolare del tumore del polmone in casi selezionati.

I microrna e la diagnosi molecolare

La prevenzione in ambito oncologico si conferma sempre di più come strada maestra. La decodifica del DNA, dieci anni fa, ha offerto speranze concrete di poter ottenere una forte diminuzione non solo delle morti per tumore, ma anche del peso fisico e psicologico della malattia. Possono aderire a un programma di screening tutti i forti fumatori o ex forti fumatori (che hanno smesso da meno di 15 anni), di età superiore a 50 anni, che hanno fumato almeno un pacchetto di sigarette al giorno per 20 anni.

Gli scienziati hanno imparato ad applicare le conoscenze genetiche alla diagnosi per arrivare a intercettare la malattia prima che si manifesti nelle sue forme iniziali. È nata così la diagnosi molecolare che si sta delineando come una rivoluzione nella ricerca oncologica legata al DNA, paragonabile a quella della terapia. La strategia è chiara: il tumore è l'esito finale di un processo ampio e silente causato all'origine dalla mutazione di un gene, quindi tracce di questo gene mutato si dovrebbero trovare nell'organismo prima che il processo si completi e la malattia si manifesti. Siamo andati alla ricerca di frammenti di geni anomali nei liquidi biologici e in alcuni casi li abbiamo già trovati, scoprendo spie di allarme preziosissime per anticipare la diagnosi.

Da vari studi emerge che le cellule dei tumori polmonari e le cellule adibite alla difesa del corpo dal tumore stesso mettono in circolo frammenti genetici specifici (miRNA, microRNA), tempo prima che il più avanzato strumento di imaging oggi disponibile (la Tac a basso dosaggio) riesca a individuarne il nodulo. Con un semplice esame del sangue possiamo ottenere indicazioni fondamentali per l'approfondimento della diagnosi e l'orientamento della cura del tumore del polmone, che è una malattia curabile nella maggioranza dei casi se scoperta per tempo.

Questo non significa che l'imaging sia una strategia diagnostica superata o superabile: al contrario, le informazioni molecolari integrate alle tecnologie avanzate hanno ampliato e reso più precisa la sua sfera di azione. Con gli apparecchi di ultima generazione siamo in grado di "vedere" non solo la morfologia (cioè la forma) delle cellule, ma anche le loro attività e funzioni che ci segnalano la natura benigna o maligna.

I miRNA sierici possono identificare accuratamente pazienti con tumore polmonare non microcitoma in stadio iniziale in soggetti asintomatici. Possono distinguere tra lesioni benigne e maligne. Sono abbondanti e stabili nel siero e facilmente applicabili alla clinica. I microRNA possono rappresentare una piattaforma di screening del tumore polmonare più economica, semplice e immediatamente applicabile rispetto alla TC spirale.

Il trattamento dei tumori polmonari riscontrati con lo screening

Il trattamento chirurgico dei pazienti con tumore polmonare riscontrato con lo screening è risultato radicale nell' 89% dei tumori, poco invasiva, con poche complicanze e a bassa degenza media.

Nell’ambito dei programmi di screening in accordo con le linee guida internazionali (IASLC, American Cancer Society, NCCN) la valutazione dei casi positivi (noduli dubbi o sospetti) è effettuata in maniera multidisciplinare da un team di specialisti composto da radiologi, chirurghi toracici e pneumologi. I soggetti cui è diagnosticato un nodulo polmonare di natura sospetta per tumore polmonare sono contattati telefonicamente dal chirurgo toracico per una prima comunicazione dei risultati della TC e si fissa un colloquio ambulatoriale ove discutere l’eventuale intervento chirurgico diagnostico e terapeutico in regime di ricovero con sistema sanitario nazionale, preceduto da opportuni esami ambulatoriali distadiazione e valutazione funzionale cardio-respiratoria.

 In assenza di diagnosi preoperatoria il nodulo polmonare si asporta chirurgicamente in anestesia generale con tecnica mininvasiva videoassistita e si esegue un esame intraoperatorio al microscopio per ottenere la diagnosi istologica. In caso di tumore polmonare, si esegue l’intervento standard di lobectomia o resezione polmonareconservativa (segmentectomia) con linfadenectomia con tecnica preferibilmente mininvasiva robotica o tramite toracotomia laterale con risparmio dei muscoli. In casi di insufficiente riserva cardio-respiratoria si esegue una resezione conservativa atipica, quando la sede e le dimensioni del nodulo lo permettano.

La chirurgia mininvasiva (assistita da robot nei centri dove la tecnologia robotica è disponibile) permette di proporre un intervento conservativo nella maggioranza dei  pazienti con tumore in fase iniziale.

Terapia chirurgica del tumore al polmone

La terapia chirurgica è la terapia di scelta per i pazienti affetti da carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) in stadio iniziale di malattia.

Negli stadi iniziali I e II ,generalmente è sempre possibile la resezione completa della neoplasia. Per un’accurata stadiazione chirurgica e patologica è necessaria la linfoadenectomia mediastinica (l’asportazione insieme al lobo polmonare di una serie di linfoghiandole situate nello spazio tra i due polmoni che si chiama mediastino). I pazienti candidati a chirurgia con finalità curativa devono effettuare, prima del trattamento, alcune prove di funzionalità respiratoria (spirometria, emogasanalisi, scintigrafia polmonare) e una valutazione cardiologia e anestesiologica per escludere dalla chirurgia i casi che non potrebbero sostenere l’intervento.

Per lo stadio IIIA, la presenza di metastasi ai linfonodi mediastinici (N2) controindica l’esecuzione di una chirurgia iniziale, anche se tecnicamente fattibile. Lo standard internazionale prevede per questi casi un trattamento di sola chemioterapia o in alcuni casi di chemio e radioterapia che, con intento neo-adiuvante, precede la chirurgia.

Gli stadi IIIB-IV sono considerati inoperabili.

Le tipologie di intervento comunemente eseguite sono:

• pneumonectomia
• bilobectomia
• lobectomia
• resezione segmentaria.

Con il termine “sleeve resection” si intende la resezione segmentaria di un bronco principale con ricostituzione della continuità tracheobronchiale. Nei casi in cui patologie cardiopolmonari controindichino la lobectomia e nei pazienti con piccole lesioni periferiche (T1, N0) può essere effettuata una segmentectomia atipica (“wedge resection”). L’intervento di elezione è rappresentato dalla lobectomia accompagnato dalla linfoadenectomia mediastinica.

La mortalità post-operatoria di questi interventi è nettamente diminuita negli ultimi anni assestandosi intorno al 6% per la pneumonectomia, il 3% per la lobectomia e meno dell’1% per le resezioni minori.

Da segnalare l’uso della chemioterapia adiuvante post-chirurgica in pazienti operati per stadi I-II-IIIA per aumentare le possibilità di non ricomparsa della malattia. Questa metodica va riservata a pazienti non anziani, senza patologie associate, con una buona funzionalità respiratoria usciti brillantemente e senza complicanze dall’intervento chirurgico.

Terapia chirurgica del carcinoma polmonare a piccole cellule

Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è considerato una malattia sistemica (potenzialmente diffusa o diffusibile) già alla diagnosi anche se in stadio limitato. Per tale motivo, il trattamento chirurgico (che è un trattamento locale) non è la terapia di elezione anche nelle forme tecnicamente operabili.

Il microcitoma polmonare, per l’alto indice di replicazione cellulare, è una neoplasia particolarmente chemiosensibile quindi la chemioterapia riveste un ruolo primario che nel tempo si è sempre più consolidato. Il microcitoma polmonare (SCLC) è anche altamente radiosensibile. La radioterapia trova indicazione a scopo curativo nelle forme limitate in associazione alla chemioterapia. La radioterapia profilattica dell’encefalo o PCI (per prevenire la formazione di metastasi) trova indicazione in pazienti con microcitoma (sia limitato che esteso) in risposta dopo chemio-radioterapia alla luce delle alte possibilità che il cervello possa diventare una sede di malattia.

La radioterapia nel tumore al polmone

La radioterapia può essere utilizzata con intenti curativi o palliativi. I pazienti candidati a un trattamento curativo sono quelli con non-microcitoma NSCLC localizzato (stadio I e II) non suscettibili di intervento chirurgico per patologie concomitanti In questi stadi iniziali inoperabili per ragioni mediche (comorbidità) oppure in caso di alcune localizzazioni anatomiche si utilizza la radioterapia (o radiochirurgia) stereotassica che sembra fornire risultati superiori alla radioterapia tradizionale ed essere sovrapponile alla chirurgia. Nello stadio III B la radioterapia deve essere associata alla chemioterapia in un programma di terapia combinata. Un’altra possibile indicazione alla radioterapia con intento curativo è rappresentata dalle recidive intratoraciche dopo sola chirurgia.

La radioterapia palliativa ha lo scopo di controllare la sintomatologia che la neoplasia primitiva (emottisi, dolore toracico, sindrome di Pancoast, sindrome mediastinica) o le metastasi (dolore da metastasi ossee, localizzazione intracraniche) possono determinare, migliorando così la qualità della vita.

La chirurgia conservativa per il tumore al polmone

IEO ha progettato e coordina uno studio multicentrico randomizzato con l'obiettivo di dimostrare l'equivalenza tra la lobectomia con rimozione dei linfonodi e la segmentectomia (l'asportazione di un solo segmento del lobo) senza rimozione dei linfonodi, effettuata con toracoscopia o chirurgia robotica, nel caso di tumori piccolissimi (stadio a 1, inferiori a 2 cm, senza linfonodi colpiti evidenziati alla PET e alla TC).

Si intende dimostrare che le probabilità di guarigione sono uguali per i due tipi di trattamento mentre i vantaggi in termini di qualità di vita sono evidentemente maggiori nel caso di rimozione di un solo segmento.

Il robot è lo strumento ideale per la chirurgia conservativa perché potenzia le capacità del chirurgo e ne amplifica i sensi (campo visivo, ampiezza dei movimenti). Uno studio multicentrico si prefigge di confrontare la qualità di vita e i risultati in termini di morbidità e dolore postoperatorio nei soggetti sottoposti a chirurgia toracica robotica e chirurgia toracica standard con video toracoscopia tradizionale. Lo studio avverrà tra la collaborazione della Divisione di Chirurgia Toracica di IEO e alcuni centri americani di spicco nell'ambito della tecnologia robotica.

• Analisi dei fluidi biologici per la ricerca di biomarcatori diagnostici precoci 
• Studio aperto, randomizzato, prospettico, multicentrico a gruppi paralleli sul confronto tra l'efficacia e la sicurezza di TachoSil e il trattamento chirurgico standard in pazienti sottoposti a lobectomia polmonare a causa di tumore polmonare maligno e che richiedono trattamento per dispersione d'aria" Studio Internazionale Tachosil S282/605
• Studio prospettico randomizzato di fase III: confronto tra chirurgia e chirurgia più chemioterapia preoperatoria con cisplatino-gemcitabina nel tumore polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale (T2N0, T1-2N0-1, T3N0 e T3N1)" Studio CHEST S29/499
• Studio randomizzato di fase III di confronto tra la resezione polmonare sublobare versus lobectomia per il trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule in stadio IA S638/311
• Diagnosi precoce del tumore polmonare in soggetti ad alto rischio con TC a basso dosaggio e marcatori molecolari (Cosmos 2) S669/511
• Validazione della TC spirale per la diagnosi precoce del cancro polmonare- ampliamento dello studio pilota S039/100
• Validazione della TC spirale per la diagnosi precoce del cancro polmonare S039/699

Test molecolari a uso clinico

L’Unità (U.O.) di Diagnostica Istopatologica Molecolare, afferente alla Divisione di Anatomia Patologica dell’Istituto, si occupa dell’analisi molecolare dei tumori solidi. Tra le attività che svolge vi è anche la ricerca di alterazioni molecolari in specifici bersagli terapeutici per il carcinoma polmonare.

Alimentazione

Vista la relazione stretta tra fumo di sigaretta e tumore del polmone, la principale modalità di prevenzione è evitare completamente l’abitudine al fumo attivo e passivo. Anche se l’alimentazione appare meno importante nel determinare l’insorgenza del tumore del polmone, una dieta salutare potrebbe giocare un ruolo nella probabilità di ammalarsi.

Un elemento da tenere in considerazione è che dosi elevate di beta-carotene sotto forma di supplementi (i cosiddetti “integratori”) sono una causa certa del tumore al polmone nei forti fumatori, per i quali invece carotenoidi contenuti naturalmente negli alimenti possono svolgere un ruolo protettivo. 

Questi sono i risultati del progetto COSMOS, avviato dal nostro Istituto nel 2004 e che ha coinvolto 5.200 fumatori in un programma di screening per la diagnosi precoce con TC spirale a basse dosi. L’indagine alimentare ha coinvolto 4.336 partecipanti, tutti fumatori o ex fumatori (almeno un pacchetto al giorno per 20 anni) e privi di segni di malattia al momento del reclutamento. Confrontando le loro abitudini alimentari è risultato che le persone che consumano una dieta ricca di frutta e verdura, con olio di oliva come principale fonte di grassi, un consumo moderato di vino e un basso consumo di carne rossa tendono ad ammalarsi meno.

La dieta mediterranea è riconosciuta da tempo come responsabile di un migliore stato di salute generale, una più lunga sopravvivenza e una riduzione del rischio di cancro attribuibile al contenuto in acidi grassi e antiossidanti (composti polifenolici, carotenoidi, tocoferoli) che si trovano principalmente nella frutta, nella verdura e nell’olio di oliva. Probabilmente questo effetto positivo non è dovuto ai singoli nutrienti, ma al complesso di componenti che interagiscono tra loro e svolgono un effetto positivo nel nostro organismo.

Alti consumi di carne rossa e carne conservata sono stati associati a una aumentata probabilità di ammalarsi di tumore. Nel nostro campione abbiamo riscontrato un maggiore rischio tra le persone che presentano consumi elevati di carni bovine e frattaglie, ma non per alti consumi di carni suine e carni bianche. L’esatto meccanismo non è chiaro, potrebbe essere legato al contenuto di grassi ma anche alla presenza di sostanze cancerogene (composti N-nitroso, ammine eterocicliche e idrocarburi aromatici policiclici) e del ferro che può agire come un pro-ossidante provocando un danno cellulare.

In sintesi per prevenire il tumore al polmone è utile seguire una dieta sana ed equilibrata che includa un consumo regolare di frutta e di verdura ricca di carotenoidi come pomodori, carote, peperoni dolci e piccanti, zucca, albicocche, erbe aromatiche. Bisogna evitare l'assunzione di grandi dosi di vitamine in forma di supplementi, potenzialmente dannosi. Utile anche essere attivi svolgendo regolare attività fisica.

Questo materiale è stato tradotto e riadattato dal sito ufficiale del World Cancer Research Fund International: www.wcrf.org