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Biologia dei glioblastomi e delle metastasi cerebrali e potenziali bersagli terapeutici

Director

Giuliana Pelicci

Attività

Il nostro laboratorio si occupa di ricerca sul cancro, di base ed applicata alla clinica, nell’ambito di tumori al cervello, metastasi cerebrali e cellule staminali tumorali. Il nostro obiettivo è di individuare e comprendere i meccanismi molecolari responsabili dell’insorgenza e della progressione del glioblastoma, che è il tipo di glioma più comune e letale negli adulti.
E’ possibile isolare da glioblastoma le cellule staminali tumorali, che sono in grado di generare e propagare il tumore e produrre progenie differenziata con limitato potenziale replicativo. Sebbene la presenza di marcatori di superficie selettivamente espressi sulla cellula staminale tumorale sia stata usata per isolare tali cellule, nessun marcatore o insieme di marcatori è ritenuto ancora sufficientemente attendibile per identificare definitivamente le cellule staminali tumorali. Considerate l'incertezza e le difficoltà legate ad una chiara identificazione di cellule staminali tumorali tramite marcatori nel glioblastoma, diventa essenziale sviluppare strategie multiple per il loro rilevamento. Di conseguenza l'obiettivo della nostra ricerca è di identificare marcatori per le cellule staminali tumorali in campioni ottenuti da pazienti e di studiare geni e proteine coinvolti nella generazione e nella progressione del glioblastoma.

  • Progetto di ricerca

    I) Abbiamo recentemente dimostrato che la proteina RAI è in grado di regolare il processo di invasione nel glioblastoma. L’espressione di RAI in cellule staminali tumorali ottenute da glioblastoma umano permette loro di infiltrarsi nel parenchima cerebrale, impedendo la resezione chirurgica completa e permettendo l’insorgenza di recidive (Ortensi B. et al., 2012). La scoperta dei meccanismi molecolari che regolano l'infiltrazione del cancro permetterebbe di creare nuove strategie terapeutiche per bloccare l’invasione del glioblastoma. Attualmente stiamo effettuando indagini ad ampio spettro volte ad identificare microRNA potenzialmente coinvolti nella regolazione di RAI nelle cellule staminali tumorali allo scopo di individuare molecole clinicamente rilevanti.
    II) Il nostro laboratorio ha recentemente dimostrato come CLIC1 (Chloride intracellular channel-1) sia differenzialmente espresso in neurosfere isolate da pazienti affetti da glioblastoma e in particolare nel compartimento staminale/progenitore delle stesse (Setti M. et al., 2013). Studi effettuati in vitro suggeriscono che il silenziamento di CLIC1 all’interno del compartimento staminale/progenitore influenzi negativamente sia la loro abilità proliferativa che la capacità di auto-mantenimento; xenotrapianti effettuati in topi nudi hanno dimostrato la ridotta capacità tumorigenica di cellule staminali/progenitrici tumorali silenziate per CLIC1. Oltre al suo ruolo tissutale, CLIC1 è stata identificata nel secreto di diversi tipi cellulari ed isolata all’interno di esosomi rilasciati da diversi tipi cellulari, incluso il glioma. L’obiettivo del nostro laboratorio consiste nell’analizzare il ruolo biologico e l’eventuale impatto clinico di CLIC1 secreto nel glioblastoma.
    III) La ricerca relativa alle cellule staminali di glioblastoma si basa sul loro isolamento previa marcatura con antigeni di superficie o sulla loro selezione ed arricchimento con specifico terreno di coltura in grado di selezionare cellule immature, le putative cellule staminali tumorali ed i progenitori tumorali. Tuttavia ad oggi non sono stati identificati marcatori specifici per le sole cellule staminali tumorali, mentre la loro selezione tramite coltura in terreno specifico può alterare le proprietà delle cellule stesse. Un progetto attualmente in corso nel laboratorio mira a determinare quale sia la reale frequenza delle cellule staminali nel glioblastoma umano, sottoponendo le cellule, immediatamente dopo l’isolamento dal campione tumorale, a saggi di clonogenicità in vitro e di tumorigenicità in vivo in condizioni di diluizioni seriali, per colmare un'importante lacuna nella conoscenza della biologia dei tumori cerebrali.
    IV) Le cellule staminali tumorali sono state identificate in diversi tipi di cancro umano come responsabili dell’insorgenza e del mantenimento del tumore. Nell’ambito del glioblastoma, il loro isolamento è principalmente basato sull’espressione dell’antigene di superficie CD133. Recentemente abbiamo dimostrato che la funzione della proteina CD133 nel compartimento staminale del glioblastoma è dipendente dalla sua localizzazione di superficie (Brescia P. et al., 2013). Oltre alla definizione del ruolo di CD133, la nostra attenzione è attualmente rivolta all’identificazione ed allo studio di nuovi potenziali marcatori di cellule staminali tumorali che possano essere utilizzati in applicazioni cliniche.
    V) Nonostante le metastasi cerebrali rappresentino una neoplasia frequente del sistema nervoso centrale, si conoscono ancora poco i fenomeni che portano alla formazione e allo sviluppo delle metastasi cerebrali. Non sono state ancora identificate le cellule tumorali in grado di iniziare la formazione delle metastasi, anche se alcune evidenze suggeriscono che queste cellule potrebbero trovarsi all'interno di sottopopolazioni di cellule staminali tumorali. I nostri progetti hanno lo scopo di:
    a) individuare alterazioni molecolari specifiche per le metastasi cerebrali;
    b) comprendere i meccanismi del processo metastatico organo-specifico e quindi analizzare l’importanza della barriera emato-encefalica e/o della nicchia staminale nella formazione di metastasi cerebrali;
    c) definire i sottotipi molecolari che identificano i pazienti con un alto rischio di sviluppare metastasi cerebrali.
    Per raggiungere questi obiettivi studieremo metastasi cerebrali derivanti da tumori al seno.

  • Pubblicazioni

    • Setti M, Savalli N, Osti D, Richichi C, Angelini M, Brescia P, Fornasari L, Carro MS, Mazzanti M, Pelicci G. Functional Role of CLIC1 Ion Channel in Glioblastoma-Derived Stem/Progenitor Cells. J Natl Cancer Inst. 2013 Nov 6;105(21):1644-55.
    • Richichi C, Brescia P, Alberizzi V, Fornasari L, Pelicci G. Marker-independent method for isolating slow-dividing cancer stem cells in human glioblastoma, Neoplasia. 2013 Jul;15(7):840-7.
    • Brescia P, Ortensi B, Fornasari L, Levi D, Broggi G, Pelicci G. CD133 is essential for glioblastoma stem cell maintenance Stem Cells. 2013 May 31; (5):857-69.
    • Ortensi B, Setti M, Osti D, Pelicci G. Cancer stem cell contribution to glioblastoma invasiveness. Stem Cell Res Ther. 2013 Feb 28;4(1):18.
    • Ortensi B*, Osti D*, Pellegatta S, Pisati F, Brescia P, Fornasari L, Levi D, Gaetani P, Colombo P, Ferri A, Nicolis S, Finocchiaro G, Pelicci G. Rai is a new regulator of neural progenitor migration and glioblastoma invasion Stem Cells. 2012 May;30(5):817-32.

     

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