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Studio dei meccanismi molecolari alla base del cancro e dell’invecchiamento

In evidenza

Vincitore di un European Research Council (ERC) Advanced Grant, nell’ambito del programma "Ideas" 2013, per il progetto di ricerca InMec (Inside mechanisms sustaining cancer stem cells).

Il progetto da €2.5 M avrà una durata di 5 anni e si propone di chiarire i meccanismi molecolari alla base delle alterate proprietà di auto-rinnovamento delle cellule staminali del cancro, esaminando come queste cellule contribuiscano alla sostenibilità della crescita del tumore e alla generazione dell’eterogeneità tumorale. L'identificazione di fenotipi specifici delle cellule staminali tumorali e la deconvoluzione dei meccanismi e network genetici che ne sono alla base potrebbero fornire marcatori specifici per le cellule staminali tumorali o bersagli da utilizzare per dimostrare definitivamente l'ipotesi delle cellule staminali del cancro e creare le fondamenta per interventi farmacologici mirati.

Attivita'

Una delle sfide per il prossimo decennio è quella di comprendere come funzioni semplici e distinte possano essere parte di vie molecolari e sistemi complessi, come più sistemi possano convergere per controllare comportamenti cellulari complicati e come l’alterazione di questa eterogenea struttura molecolare possa infine portare al cancro. Il laboratorio del Prof. Pelicci sta studiando questi meccanismi/interazioni molecolari attraverso una ricerca che si estende dalla regolazione della divisione e della proliferazione cellulare al controllo della trascrizione e della replicazione del DNA, al ruolo degli oncogeni associati al tumore e dei soppressori tumorali nello sviluppo e nella progressione della malattia, alle connessioni tra metabolismo e cancro e tra cancro e invecchiamento.

Un numero crescente di dati suggerisce che solo poche cellule tumorali dotate di proprietà di auto-rinnovamento, le cellule staminali tumorali, abbiano la capacità di sostenere la crescita del tumore. Una parte considerevole del lavoro di ricerca del gruppo Pelicci è specificamente dedicata alla caratterizzazione delle cellule staminali normali e tumorali e a studiare se meccanismi comuni controllino la crescita e il mantenimento di entrambi questi tipi di cellule all’interno di diversi tessuti normali e tumorali. A tal fine, il laboratorio ha generato accurati modelli di carcinogenesi nei mammiferi, creando, in questi sistemi modello, mutazioni che mimano quelle che si verificano spontaneamente nei tumori umani (in particolare leucemia e cancro al seno). Questi sistemi modello vengono utilizzati in combinazione con campioni primari ottenuti dai pazienti al fine di individuare marcatori biologici di malattia e di sviluppare strategie innovative dirette a colpire le cellule staminali tumorali in un contesto clinico.

Tutti questi studi sono supportati da tecnologie all'avanguardia e da un gruppo di bioinformatici di grande competenza.

  • Progetti di Ricerca

    Linee di ricerca specifiche:

    1. Meccanismi biologici e molecolari alla base del comportamento delle cellule staminali normali e tumorali. Attualmente, poco è noto sui meccanismi biologici e molecolari che regolano la formazione, la progressione e il mantenimento delle cellule staminali tumorali. L’approccio sperimentale del laboratorio è basato sulla purificazione di cellule staminali sia normali che tumorali dagli stessi tessuti e sull’analisi biologica e molecolare delle divisioni mitotiche di autorinnovamento.
    2. Ruolo della quiescenza, della riparazione del danno al DNA e della riprogrammazione nella progressione del tumore e nella recidiva. Il gruppo ha dimostrato che il soppressore tumorale p53, l’inibitore del ciclo cellulare p21 e l'oncogene Myc giocano un ruolo chiave e specifico in questi eventi, sia nel tessuto mammario sia in quello ematopoietico; il laboratorio Pelicci sta ora studiando queste molecole e la loro interdipendenza nelle cellule staminali tumorali, così come le modalità per renderle un bersaglio terapeutico.
    3. Studio delle basi molecolari della chemioresistenza nella leucemia acuta mieloide (LAM) attraverso tecniche di sequenziamento di nuova generazione (next generation sequencing).  Il laboratorio sta testando l'ipotesi che la chemioresistenza che si osserva nella recidiva sia dovuta alla selezione di rare popolazioni di cellule tumorali portatrici di specifiche mutazioni genetiche e/o epigenetiche. La comparazione funzionale tra tumori primari e ricorrenti potrebbe portare all'identificazione di marcatori predittivi di risposta alla terapia.
    4. Ruolo degli oncogeni (come PML-RAR, AML1-ETO, NPMmut, Myc) e degli eventi molecolari che cooperano allo sviluppo del cancro. Spesso l’espressione di oncogeni non è in grado, di per sé, di iniziare o sostenere lo sviluppo e la progressione del cancro; questo può richiedere l'accumulo, all'interno di una cellula, di altre alterazioni genetiche ed epigenetiche, ognuna delle quali conferisce un vantaggio selettivo alla cellula in una specifica fase della tumorigenesi.
    5. Origini di replicazione e stress replicativo nel cancro. Una corretta esecuzione del programma di replicazione del DNA è fondamentale per la divisione cellulare e per limitare il rischio di cancro preservando l'integrità genomica. La replicazione del DNA umano dipende dall'attivazione di migliaia di origini di replicazione; dati recenti suggeriscono che la loro distribuzione/tempistica di attivazione vari tra specifici tipi di cellule o stati cellulari, e che gli oncogeni inducano alterazioni del programma replicativo, innescando stress replicativo e danno al DNA.
    6. Longevità e cancro. L'invecchiamento è associato ad una serie di eventi a livello molecolare, cellulare e fisiologico, che possono influenzare la carcinogenesi, la comprensione quindi di questi eventi può facilitare la previsione e il trattamento del cancro.
    7. Metabolismo e cancro. Questo studio è strettamente collegato anche con il processo d’invecchiamento, dato che vi è una crescente consapevolezza che la dieta e i fattori ambientali hanno un profondo effetto sull'inizio, la promozione e la progressione del cancro; questi fattori vengono indagati in modelli animali e campioni umani.
  • Pubblicazioni

    • Insinga A, Cicalese A, Faretta M, Gallo B, Albano L, Ronzoni S, Furia L, Viale A, Pelicci PG. DNA damage in stem cells activates p21, inhibits p53, and induces symmetric self-renewing divisions. Proc Natl Acad Sci U S A 110(10):3931-6, 2013.
    • Dellino GI, Cittaro D, Piccioni R, Luzi L, Banfi S, Segalla S, Cesaroni M, Mendoza-Maldonado R, Giacca M, Pelicci PG. Genome-wide mapping of human DNA-replication origins: Levels of transcription at ORC1 sites regulate origin selection and replication timing. Genome Res 23(1):1-11, 2013.
    • Gambino V, De Michele G, Venezia O, Migliaccio P, Dall'olio V, Bernard L, Minardi SP, Fazia MA, Bartoli D, Servillo G, Alcalay M, Luzi L, Giorgio M, Scrable H, Pelicci PG, Migliaccio E. Oxidative stress activates a specific p53 transcriptional-response that regulates cellular senescence and aging. Aging Cell 12(3):435-45, 2013.
    • Viale A, De Franco F, Orleth A, Cambiaghi V, Giuliani V, Bossi D, Ronchini C, Ronzoni S, Muradore I, Monestiroli S, Gobbi A, Alcalay M, Minucci S, Pelicci PG. Cell-cycle restriction limits DNA damage and maintains self-renewal of leukaemia stem cells. Nature 457(7225):51-6, 2009.
    • Cicalese A, Bonizzi G, Pasi CE, Faretta M, Ronzoni S, Giulini B, Brisken C, Minucci S, Di Fiore PP, Pelicci PG. The tumor suppressor p53 regulates polarity of self-renewing divisions in mammary stem cells. Cell 138:1083-95, 2009.

     

  • Finanziamenti

    • EC-FP7-ERC-Adv Grant, InMec
    • EC-FP7, BLUEPRINT
    • EC-FP7, ATHENA
    • Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC)
    • MIUR, Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca (progetto FIRB)
    • Ministero della Salute (Ricerca Finalizzata)
    • Fondazione Cariplo
    • National Institute on Aging (NIA-USA)
    • Fondazione Umberto Veronesi (FUV)

     

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