НЭН обычно называют «нейроэндо-кринными опухолями» или «карциноидами», но правильным термином является НЭН, поскольку опухоли и карциноид означают конкретные подтипы НЭН. Термин «нейроэндокринные» относится к конкретным характеристикам клетки и не дает нам возможности понять, с каким типом рака мы сталкиваемся, как он отреагирует на лечение и насколько агрессивным он будет.

НЭН происходят из диффузной эндокринной системы, а именно из совокупности клеток с аналогичными морфологическими характеристиками (они имеют частично неврологические и частично эндокринные характеристики). Поскольку эта система распространена по всему организму, НЭН могут возникать где угодно. В двух третях случаев они возникают в гастроэнтеропанкреатическом тракте (ГЭП), особенно в тонком кишечнике.

НЭН включают различные заболевания, отличающиеся между собой с клинической и биологической точек зрения. Их лечение требует опыта нескольких специалистов (патолога, химиотерапевта, хирурга, врача ядерной медицины, эндокринолога, гастроэнтеролога, интервенционного радиолога, диетолога, онколога-радиолога). Принципиально, чтобы эти специалисты сотрудничали в рамках мультидисциплинарной команды, определяющей комплексную стратегию лечения, подходящую конкретному пациенту.

Мы в Европейском институте онкологии (IEO) занимаемся клиническим лечением и клиническими исследованиями у пациентов с НЭН на протяжении порядка 20 лет. Наш подход всегда был мультидисциплинарным. Для каждой специализации, диагностической и терапевтической, были подготовлены узкоспециализированные специалисты. Мы используем различные области компетенции, чтобы охарактеризовать заболевание, определить клиническое состояние пациента и ближайшие и отдаленные задачи помощи.

Принципиально, чтобы узкоспециализированный патолог был уверен в диагнозе и некоторых характеристиках, указывающих на агрессивность заболевания. Поэтому, когда это возможно, пациентов, которым уже был поставлен гистологический диагноз в каком-либо другом учреждении, просят пройти повторное обследование у нашего патолога.

С клинической точки зрения НЭН разделяют на две группы, функционирующие и нефункционирующие, в зависимости от того, присутствует или отсутствует клинический синдром, относящийся к выработке и выпуску в кровоток опухолью одного или более гормонов.

Существуют разнообразные синдромы, связанные с функционирующими НЭН, наиболее известным является карциноидный синдром, который чаще всего проявляется как покраснение лица (так называемые приливы) и диарея.

С патологоанатомической точки зрения НЭН ГЭП классифицируются по трем группам на основании индекса пролиферации (представляющего собой количество опухолевых клеток в фазе воспроизведения). Ki67 < 2% и/или индекс частоты митозов < 2 HPF (поля зрения под большим увеличением) = G1; Ki67 3-20% и/или индекс частоты митозов 2-20 HPF = G2; и Ki67> 20% и/или Ki67 > 20 HPF = G3. Первые две группы, G1 и G2, также носят название НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ (НЭО), в то время как третья группа, G3, образует НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ КАРЦИНОМЫ (НЭК).

Легочные НЭН имеют другую классификацию, также разработанную Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), которая классифицирует их следующим образом: типичный карциноид и атипичный карциноид (менее агрессивные формы), крупноклеточная нейроэндокринная карцинома и мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома (наиболее агрессивная).

Карциномы обычно быстро развиваются, и их лечат с помощью химиотерапии. Опухоли G1 и типичные карциноидные опухоли обычно развиваются медленно, и их лечат с помощью неинтенсивных лекарственных терапий, таких как аналоги соматостатина (октреотид (octreotide) или ланреотид (lanreotide)). Опухоли G2 и атипичные карциноидные опухоли могут вести себя по-разному, и их лечат в соответствии с их характерными особенностями.

Приблизительно 5-10% НЭН ГЭП являются наследственными и могут возникнуть в рамках таких синдромов, как множественные эндокринные неоплазии 1 (МЭН-1), МЭН-2, Болезнь фон Гиппеля-Линдау (БГЛ), нейрофиброматоз типа 1 (болезнь фон Реклингхаузена, NF1) и туберозный склероз. Подозрение на эти синдромы может основываться на семейном анамнезе, возрасте возникновения НЭН и/или характерной клинической информации. Чтобы провести правильную классификацию и окончательное обсуждение генетического обследования, клиницист сотрудничает с генетиком и экспертом по профилактике.

Множественные эндокринные неоплазии (МЭН)

Они представляют собой наследственные формы нейроэндокринных новообразований и включают два типа, МЭН-1 и МЭН-2. МЭН-1 характеризуются тремя «п» (питуитарная (гипофиз), поджелудочная и паращитовидная железы), поскольку представляет собой сочетание аденом гипофиза, эндокринных новообразований поджелудочной железы и гиперпаратиреоза. Гиперкальциемия по причине гиперпаратиреоза является наиболее частым клиническим проявлением МЭН-1. Синдром МЭН-2 связан с медуллярной карциномой щитовидной железы (МКЩЖ). Среди МЭН-2 наиболее частой формой является МЭН-2A, возникающий с МКЩЖ в 90% случаев, с феохромоцитомой – в 50% случаев и с гиперпаратиреозом. При MEN-2B помимо МКЩЖ и феохромоцитомы наблюдаются марфаноидный внешний вид и ганглионейроматоз слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта.

Подавляющее большинство НЭН не являются наследственными; их определяют как спорадические. Для них не существует специальной профилактики. Обычно считается, что для правильной диагностики МЭН принципиально важно знать, что они собой представляют и, следовательно, подозревать их существование.

Для пациентов с диагностированной НЭН, обратившихся в IEO за планом лечения, в алгоритме рассуждений можно выделить, по меньшей мере, три аспекта:

1. окончательный диагноз
2. надлежащее определение стадии
3. прогностическая оценка

1. Окончательный диагноз НЭН является только патологоанатомическим. Именно патолог скажет, «чистое» ли это НЭН (полностью или почти полностью нейроэндокринное новообразование), «аденокарцинома с нейроэндокринными компонентами» или «смешанная карцинома». Следует подчеркнуть, что определение стадии и специфическая терапия по поводу нейроэндокринной опухоли будут проводиться только в случаях чистого НЭН. В случаях внешнего патологоанатомического диагноза IEO обычно требует проведения проверки гистологического препарата на предмет нейроэндо-кринных новообразований контролирующим патологом IEO.
2. Необходимо выполнить два типа обследований, одно морфологическое (компьютерная аксиальная томография (КАТ) или магнитный резонанс) и одно функциональное (поиск рецепторов соматостатина с использованием либо сцинтиграфии с меченым октреотидом или октреотидного сканирования (octreoscan®) или с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с галлием 68 в случае хорошо дифференцированных НЭН); в случае нейроэндокринных карцином существует возможность использовать ПЭТ/компьютерную томографию (КТ) с фтордезоксиглюкозой (ФДГ).
3. Наконец, целесообразно получить два фрагмента патологоанатомических данных, таких как дифференциация и индекс пролиферации (Ki67 или индекс частоты митозов); также целесообразно получить два фрагмента функциональных данных (ПЭТ с ФДГ и octreoscan® или ПЭТ с галлием 68) и один фрагмент радиологических данных (а именно, чем отличаются два рентгеновских обследования, проведенные в разное время).

После того как достигнуто четкое представление о характеристиках опухоли, и пациент клинически классифицирован, устанавливают немедленные и отдаленные задачи лечения. Выбор метода лечения практически всегда осуществляется в результате мультидисциплинарного обсуждения. Принципиальной задачей группы является определение общей стратегии лечения, а не каждой отдельной терапии, ее клинических показаний и технической выполнимости этого специфического лечения.

За прошедшие годы благодаря исследованиям увеличилось число доступных методов лечения, и теперь они многочисленны. Они включат химиотерапию, интерферон, аналоги соматостатина, молекулярно-нацеленные препараты (в частности, эверолимус (everolimus) и сунитиниб (sunitinib)), рецепторную радионуклидную терапию, местные методы лечения печени с использованием инвазивной радиологии (трансартериальная химиоэмболизация (TACE), внутриартериальная эмболизация (TAE), радиочастотная термоабляция (RFA), высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU), химиоэмболизация выделяющими лекарственный препарат гранулами (DEB-TACE)), стереотаксическую радиотерапию, хирургическую резекцию метастазов и/или первичной опухоли и даже пересадку печени, в очень редких случаях. Многие из этих методов лечения находятся на экспериментальной стадии.

Используемая при НЭН химиотерапия включает различные лекарственные препараты, и ее предлагают, когда заболевание метастатическое или если невозможно выполнить радикальную резекцию. Химиотерапия играет основную роль при агрессивных НЭН, однако некоторые типы химиотерапии также могут быть предложены при менее агрессивных формах, при которых обычно используются лекарственные препараты в низких дозах путем ежедневного перорального применения, хотя в этом случае отсутствует химиотерапия, которую можно определить как «стандартную».

Проводящиеся в настоящее время в IEO испытания нацелены на пациентов с неоперабельным или метастатическим заболеванием.

Среди молекулярно-нацеленных препаратов эверолимус (ингибитор киназы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (m-TOR)) и сунитиниб (ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), выделенного из тромбоцитов фактора роста (PDGFR), рецептора цитокина KIT, онкогена FLT3 и протоонкогена RET) одобрены Итальянским агентством лекарственных средств (AIFA) для прогрессирующих НЭО поджелудочной железы на поздней стадии. Однако в настоящее время только эверолимус может назначаться через Национальную систему здравоохранения (SSN).

Эверолимус также изучается при карциноидах легких и вилочковой железы. В IEO в настоящее время проводится испытание «ЛУНА» (LUNA), в котором эверолимус может приниматься как единственный препарат или в сочетании с пасиреотидом (pasireotide) (аналогом соматостатина, спектр действия которого шире, чем у октреотида и ланреотида). Сочетание эверолимуса/пасиреотида является чрезвычайно инновационным, и мы уже изучили эту комбинацию у пациентов с НЭО поджелудочной железы (международное исследование «КООПЕРЕЙТ-2» (COOPERATE-2)), при этом некоторые из них еще проходят лечение. Аналогичным образом, некоторые другие пациенты еще проходят лечение эверолимусом, который изучался для нефункционирующих НЭН (международное исследование «РАДИАНТ-4» (RADIANT-4)) или в сочетании с октреотидом в качестве терапии первой линии (Итальянское многоцентровое исследование группы итальянских испытаний в медицинской онкологии (ITMO)).

Пациенты с НЭО поджелудочной железы поздней стадии в прогрессирующей фазе могут пройти оценку в IEO на предмет терапии сунитинибом в рамках международного исследования фазы IV (IEO является единственным участвующим итальянским центром).

Пациенты с НЭО поздней стадии на терапии октреотидом или ланреотидом, у которых присутствует радиологическое прогрессирование (например, при КТ или магнитном резонансе), функциональное прогрессирование (например, octreoscan® или ПЭТ), биохимическое прогрессирование (например, хромогранин-А в сыворотке крови) или клиническое прогрессирование (например, усиление синдрома), могут пройти оценку на предмет участия в многоцентровом итальянском исследовании с высокой дозой ланреотида (LANDH), которое предусматривает прием ланреотида для подкожного введения (lanreotide autogel) в дозе 180 мг каждые 4 недели.

Пациенты с НЭО, связанной с неконтролируемым карциноидным синдромом, проходящие лечение аналогом соматостатина в максимальной дозировке, могут пройти оценку на предмет участия в экспериментальной терапии телотристатом (telotristat) (пероральным ингибитором фермента триптофангидроксилазы), который уменьшает выработку серотонина, вещества, считающегося ответственным за тяжелую диарею и возможное повреждение сердечного клапана и мезентериальный фиброз у пациентов с карциноидным синдромом.

Рецепторная радионуклидная терапия (PRRT) – это инновационная и очень перспективная терапия. Она применяется к неоперабельным или метастатическим НЭН, экспрессирующим рецепторы к соматостатину. Эти рецепторы, выявленные с использованием методов ядерной медицины (octreoscan® или ПЭТ/T с галлием 68-Dota), являются мишенью лекарственного препарата, состоящего из аналога соматостатина, связанного с радиоизотопом (иттрием-90 или, в последнее время, лютецием-177). PRRT можно предлагать в контексте клинических испытаний (исследование NETTER-1), проводимых у пациентов с положительными по octreoscan® неоперабельными или метастатическими НЭО тонкого кишечника, находящимися в радиологическом прогрессировании в течение терапии октреотидом ЛАР в дозировке 30 мг каждые 4 недели.

Терапии с использованием инвазивной радиологии, частично все еще на экспериментальной стадии, подразделяются на абляционную, такую как радиочастотная термоабляция (RFA), и васкулярную, такую как химиоэмболизация (TACE, TAE, DEB-TACE) и радиоэмболизация, выполняемая внутриартериальным вливанием микросфер, предварительно заполненных иттрием-90 (селективная внутренняя радиотерапия (SIRT)). Направление на этот тип лечения всегда дается после группового обсуждения внутри нашей мультидисциплинарной группы.

На протяжении более десяти лет мультидисциплинарная группа по НЭО (Группа по изучению НЭО IEO) еженедельно встречается, чтобы обсудить клинические случаи. Число обсужденных случаев с годами увеличивается, превышая 300 обсуждений/год в последние несколько лет, при этом число новых пациентов составляет 200 в год.

Некоторые члены Группы по изучению НЭО IEO также участвовали в составлении версии 2013 г. национальных руководств по НЭН AIOM/Итальянской ассоциации по нейроэндокринным опухолям (ITANET), доступной на веб-сайте Итальянского общества медицинской онкологии (AIOM).

Каждый год мы организуем национальные образовательные курсы, нацеленные на распространение мультидисциплинарного подхода к НЭН. Члены Группы по изучению НЭО IEO взаимодействуют с заранее определенным числом групп итальянских клиницистов.

Наконец, существует ассоциация пациентов, страдающих НЭН. Она называется «НЭО Италия» и включает добровольцев, выражающих участие, солидарность и плюрализм пациенту, семье и знакомым пациентов с НЭН. Другой целью является деятельность в интересах всего общества с целью продвижения образования в сфере здравоохранения с особым упором на НЭН, помогающая распространению исследований и их результатов в интересах общества.