Tumore del pancreas

L’adenocarcinoma del pancreas è un tumore che nella maggior parte dei casi viene diagnosticato in fase avanzata e che, purtroppo, anche quando trattato chirurgicamente recidiva di frequente. E’ pertanto cruciale trovare nuove cure farmacologiche che possano migliorare la prognosi del paziente anche in caso di malattia avanzata. 

Rispetto ad altri tumori il carcinoma del pancreas è ancora relativamente orfano di nuove terapie (come le terapie a bersaglio molecolare o l’immunoterapia). La ricerca, tuttavia, continua ad essere molto attiva e confidiamo che possano presto arrivare importanti risultati clinici  grazie alla sperimentazione di nuove molecole.

In IEO abbiamo appena attivato due studi che andranno a sperimentare due nuovi farmaci, con meccanismo d’azione molto specifico e mirato.

Studio “PRISM-1”   

ClinicalTrials.gov ID NCT06608927 - https://clinicaltrials.gov/study/NCT06608927

L’adenosina è un nucleoside con la funzione di attenuare l’eccessiva risposta immunitaria durante le infezioni. In sostanza è un potente immunosoppressore all’interno del microambiente tumorale, che si pensa sia collegato al cosiddetto “immune escape” (la capacità del tumore di aggirare le difese immunitarie dell’organismo), e di conseguenza alla progressione tumorale.

CD73, conosciuta anche come nucleotidasi, trasforma l’AMP (adenosina monofosfato, anche chiamata acido adenilico) extracellulare in adenosina. In assenza di malattia CD73 è presente sulla superficie dei linfociti e delle cellule endoteliali e gioca un ruolo nella regolazione della funzione della barriera endoteliale e della migrazione cellulare. Nel tumore maligno CD73 è presente, ma in quantità maggiore rispetto alla norma, e correla con una prognosi peggiore. CD73 è presente non solo sulla superficie delle cellule tumorali, ma anche su cellule non tumorali (come quelle mieloidi, i fibroblasti associati al cancro, e sui linfociti T, dove porta ad accumulo di adenosina e recettore dell’adenosina  A2AR). Il risultato dell'immunità antitumorale mediata dai linfociti T dipende dunque dall'adenosina derivata dal CD73 e dalla successiva segnalazione del recettore dell’adenosina  nei linfociti T.

CD39, un enzima che converte ATP in AMP, è presente su molti tipi di cellule all’interno del microambiente tumorale e collabora con CD73 nel convertire ATP extracellulare in Adenosina.

Sulla base di quanto sopra un potenziale meccanismo di resistenza all’azione del sistema immunitario da parte dell’adenocarcinoma pancreatico è la generazione di adenosina attraverso CD73. Perciò CD73 e adenosina sono  diventati bersagli della ricerca oncologica dell’adenocarcinoma pancreatico.

Quemliclustat (AB680) è un farmaco che inibisce CD73 e quindi la produzione di adenosina, con la conseguenza di rimuovere il presunto meccanismo di resistenza del tumore verso il sistema immunitario. E’ un farmaco che viene somministrato per via endovenosa.

Lo studio PRISM-1 è uno studio di fase 3 randomizzato di prima linea di chemioterapia con gemcitabina e nab-paclitaxel +/- Quemliclustat per pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato.

Studio “RASolute” 

ClinicalTrials.gov ID NCT06625320 - https://clinicaltrials.gov/study/NCT06625320

La ricerca clinica in oncologia punta alla scoperta di nuovi bersagli molecolari sulle cellule tumorali e relativi farmaci che agiscano in maniera mirata sugli stessi target, la cosiddetta “medicina di precisione”.

Le cellule tumorali dell’adenocarcinoma del pancreas esprimono in oltre il 90% dei casi un bersaglio molecolare che consiste nella mutazione del gene K-RAS. Si pensa quindi che questa alterazione sia alla base dello sviluppo e della diffusione del tumore, per cui sarebbe auspicabile una terapia mirata su questa alterazione che blocchi la crescita del tumore. Purtroppo la mutazione di K-RAS non è sempre dello stesso tipo, ne esistono infatti tanti tipi diversi e la risposta ai farmaci non è la stessa per tutte. Al momento la ricerca ha messo a punto una terapia mirata che blocca un solo tipo di mutazione, chiamata G12C, ma questa rappresenta meno del 3% dei casi. Perciò, la stragrande maggioranza degli adenocarcinomi pancreatici sarebbe fuori da questa possibilità di cura.

RMC-6236 è un nuovo farmaco orale che può potenzialmente colpire tutte le mutazioni di K-RAS. E’ perciò un’ottima opzione per i pazienti che hanno un adenocarcinoma del pancreas con mutazione di K-RAS non-G12C, per i quali fino ad oggi non esisteva alcuna terapia mirata sulla loro alterazione.

RASolute è lo studio che sta sperimentando RMC-6236 in seconda linea, cioè dopo che il paziente con adenocarcinoma del pancreas ha ricevuto una chemioterapia di prima linea e il tumore è progredito. Nello studio, di fase 3 randomizzato, RMC-6236 viene confrontato con la chemioterapia standard di seconda linea. La randomizzazione è 1:1 , vale a dire che il paziente ha il 50% di probabilità di ricevere il farmaco sperimentale.