I tumori del distretto epatobiliare sono neoplasie eterogenee di grande rilevanza clinica per incidenza e complessità di trattamento. Tali tumori possono essere classificati in:

1. tumori del fegato, primitivi o secondari
2. tumori delle vie biliari.

Secondo i dati riportati dall’AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori) e dall’AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica), in Italia ci sono oltre 12.000 casi di tumore primitivo del fegato all’anno, circa il 3% di tutti i nuovi casi di tumore, con un rapporto tra maschi e femmine di 2:1.

Altrettanto significativa è l’incidenza di tumori secondari, ossia di metastasi da neoplasie originate in altri organi. Tra queste particolare rilievo ha il tumore del colon-retto: dati epidemiologici dimostrano che fino al 50% dei pazienti con tumore del colon-retto presenta alla diagnosi o sviluppa negli anni successivi alla resezione del tumore primitivo delle metastasi a distanza, prevalentemente epatiche.

Tumori primitivi del fegato 

Neoplasie benigne Sono frequenti (fino al 20% della popolazione) e rappresentano oltre l’80% delle lesioni epatiche scoperte incidentalmente in fegati non cirrotici in corso di accertamenti strumentali per altre patologie.

Il più comune è l'angioma, seguito dall'iperplasia nodulare focale e dall'adenoma. Quest’ultimo tuttavia ha in alcuni casi la tendenza alla trasformazione in un tumore maligno. Molto più rari sono i cistoadenomi, la colangiofibromatosi (o complesso di Meyenburg), l’amartoma, il teratoma ed i PECOMI che comprendono il lipoma, il mielolipoma, l’angiomiolipoma, il leiomioma e l’emangioendotelioma.

Epatocarcinoma È il più frequente tumore maligno primitivo del fegato, rappresentando la quinta neoplasia per incidenza e la terza causa di morte cancro-correlata.

Ben documentata è l’associazione di questa neoplasia con fattori eziopatogenetici: le epatopatie croniche ad eziologia virale (infezione da HBV/HCV), esotossica (alcool), autoimmune (cirrosi biliare primitiva), dismetabolica (emocromatosi, obesità, diabete mellito) e correlata all’assunzione di aflatossine (più tipica dei paesi asiatici).

Tali fattori eziopatogenetici sono anche responsabili del progressivo deterioramento della funzione epatica che condiziona il tipo di trattamento proponibile nel singolo paziente.

Colangiocarcinoma intraepatico È, per incidenza, la seconda neoplasia primitiva del fegato, costituendo però solo il 10% delle neoplasie primitive epatiche. Essa origina dai dotti biliari intraepatici di II o III ordine. Nonostante sia considerata una neoplasia rara la sua incidenza è in costante aumento in tutte le aree geografiche.

L’eziopatogenesi è tuttora poco nota sebbene numerosi studi abbiano dimostrato una correlazione con le epatopatie croniche ad eziologia virale (infezione da HBV/HCV) e con la colangite sclerosante primitiva.

Tumori secondari del fegato (Metastasi)

Il fegato per la sua elevata vascolarizzazione e per la sua struttura di "filtro" è frequente sede di metastasi, soprattutto a partenza dalle neoplasie del tratto gastroenterico.

Queste lesioni possono svilupparsi contemporaneamente al tumore primitivo (metastasi epatiche sincrone) oppure successivamente (metastasi epatiche metacrone). Le metastasi più comuni sono quelle da tumore del colon-retto sebbene sia possibile l’origine da neoplasie interessanti gli organi più diversi quali pancreas, stomaco, mammella, ovaio, utero, rene.

Tumori primitivi delle vie biliari

Tumore di Klatskin È un tumore che origina dall’epitelio della convergenza biliare, anatomicamente distinto, prossimalmente, dal colangiocarcinoma intraepatico e, distalmente, dal colangiocarcinoma della via biliare distale, ossia quello originante dal coledoco, la porzione di via biliare compresa tra l’inserzione del dotto cistico e la papilla di Vater. Questa neoplasia rappresenta il 50-70% dei colangiocarcinomi extraepatici.

Tumori della via biliare distale Rappresentano circa il 40% di tutti i colangiocarcinomi e si caratterizzano per la comparsa precoce di sintomi peculiari quali l’ittero e la colangite; ciò permette in alcuni casi una diagnosi tempestiva e la possibilità di eseguire un trattamento chirurgico con finalità radicale.

Tumore della colecisti Il carcinoma della colecisti rappresenta la neoplasia più frequente delle vie biliari. Con l’aumento degli interventi di colecistectomia laparoscopica l’incidenza di carcinomi della colecisti diagnosticati intra- o post- operatoriamente è aumentata; si tratta spesso di tumori iniziali (T1 o T2), sebbene non sia trascurabile la quota di tumori avanzati (T3 o T4) che vengono diagnosticati solo all’esame istologico definitivo.

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Buone norme di prevenzione:

• Adottare uno stile di vita sano, non fumare e limitare l’abuso di alcool.
• Evitare il soprappeso e l'obesità.
• Nei soggetti con fattori di rischio (pregressa infezione da epatite B o C, malattie infiammatorie ed autoimmuni delle vie biliari) è consigliabile l’ecografia dell’addome superiore e controlli ematochimici seriati.
• Se già operati in passato per un tumore del colon-retto, o per altra neoplasia, sottoporsi a visite di controllo ed esami strumentali regolari secondo le linee guida definite per il follow-up oncologico.

Per quello che concerne la diagnosi, spesso i tumori del fegato e delle vie biliari sono asintomatici o paucisintomatici anche in fasi avanzate; nel caso di grosse lesioni epatiche primitive è possibile riscontrare un incremento degli indici di colestasi (GGT, ALP) e osservare la comparsa di difficoltà digestive e senso di ingombro addominale.

Peculiare è invece la modalità di presentazione dei tumori delle vie biliari extraepatiche (tumore di Klatskin e tumori della via biliare distale) in cui la comparsa di ittero e di colangite sono un elemento clinico costante.

Lesioni tumorali benigne Le indagini radiologiche attualmente disponibili (Ecografia eventualmente con mezzo di contrasto, TC e RM) sono generalmente sufficienti per arrivare ad una diagnosi definitiva.

Epatocarcinoma Le tecniche di imaging tradizionali (Ecografia eventualmente con mezzo di contrasto, TC e RM con mezzo di contrasto) e il dosaggio dell’alfafetoproteina permettono di ottenere nella maggior parte dei casi la diagnosi e la stadiazione, definendo il numero di tumori e l’eventuale presenza di nodi satelliti, la sede della neoplasia e le sue dimensioni, la presenza di invasione e trombosi vascolare, i rapporti con i dotti biliari e gli organi adiacenti e la presenza di linfonodi metastatici o metastasi a distanza, tutti elementi essenziali per definire il trattamento adeguato.

In casi selezionati la definizione diagnostica è subordinata all’esecuzione di una biopsia percutanea.  

Colangiocarcinoma intraepatico La diagnosi si avvale della TC e della RM con mezzo di contrasto, esami che in associazione al dosaggio dei markers tumorali (CEA, CA 19.9) permettono nella maggior parte dei casi di raggiungere la definizione di natura e una stadiazione clinica, essenziale per la pianificazione della terapia. Indagini necessarie per completare l’inquadramento clinico sono la colonscopia totale, essendo questi tumori simili radiologicamente alle metastasi, ed in alcuni casi la PET total body.

La biopsia percutanea, che consente di confermare istologicamente la diagnosi radiologica, non è obbligatoria, soprattutto nei casi operabili.     

Metastasi La diagnosi di lesioni secondarie epatiche si avvale di esami strumentali che comprendono l’ecografia addominale, la TC con mezzo di contrasto iodato e la RM con mezzo di contrasto epatospecifico, unitamente al dosaggio dei markers tumorali CEA e CA 19,9.

Questi esami sono essenziali per determinare l’estensione della malattia a livello epatico, definendo il numero delle lesioni, la loro distribuzione ed i rapporti con le strutture vasculo-biliari, e la presenza di lesioni secondarie extraepatiche (es. polmonari, surrenaliche, linfonodali…).

In casi selezionati, quando non è possibile formulare una diagnosi presuntiva sui risultati dell’imaging pre-operatorio, è utile eseguire una biopsia percutanea con esame istologico. La PET total body è utilizzata per completare la stadiazione in un gruppo selezionato di pazienti.

Tumore di Klatskin Le moderne tecniche di diagnostica per immagini (colangio-RM, RM e TC con mezzo di contrasto) consentono di effettuare la diagnosi di natura, un’accurata stadiazione della malattia e pertanto una corretta programmazione terapeutica.

Nei pazienti affetti da questa neoplasia fondamentale è la definizione dell’estensione della malattia lungo i dotti biliari ottenuta preferenzialmente con una colangio-RM rispetto ad una colangiografia retrograda endoscopica (ERCP).

Essenziale è eseguire tutti gli esami di stadiazione prima di aver posizionato uno o più drenaggi biliari, siano essi endoscopici o percutanei, in quanto gli artefatti determinati dalla loro presenza nelle vie biliari spesso preclude la possibilità di una valutazione accurata dell’estensione di malattia. L’indicazione all’esecuzione di una PET total body di routine è estremamente dibattuta.   

Tumore della via biliare distale La diagnosi preoperatoria e la stadiazione della malattia si avvalgono della combinazione dei markers tumorali (CEA, CA 19.9) con la TC con mezzo di contrasto. La presenza all’esordio, nella maggior parte dei pazienti, di un ittero fa sì che esami quali la colangioRM e l’ecoendoscopia digestiva superiore siano quasi sempre eseguiti a completamento dell’iter diagnostico. Meno frequente è l’uso della PET total body.

Tumore della colecisti La diagnosi pre-operatoria è piuttosto difficile; ciò è principalmente dovuto alle difficoltà di identificare con l’imaging preoperatorio lesioni molto piccole, tipiche degli stadi iniziali, così come di differenziare negli stadi più avanzati i quadri di colecistite cronica dai carcinomi. Nella maggior parte dei casi, pertanto, la diagnosi di tumore della colecisti viene fatta intra- o post-operatoriamente. Nel sospetto fondato di neoplasia è essenziale la stadiazione clinica con TC con mezzo di contrasto associata al dosaggio dei markers tumorali (CEA e CA 19.9).

I dati di letteratura indicano come la chirurgia resettiva del fegato rappresenti, oggi, l’unico approccio potenzialmente curativo per la maggior parte dei tumori del fegato e delle vie biliari.

Lesioni tumorali benigne Gli angiomi e le iperplasie nodulari focali nella maggior parte dei casi non necessitano di un trattamento chirurgico. La loro asportazione è indicata solo se chiaramente sintomatici o nel caso in cui non sia possibile escludere con certezza la natura maligna della lesione.

Gli adenomi invece possono più frequentemente degli altri tumori benigni andare incontro a complicazioni severe quali il sanguinamento e la rottura, o possono trasformarsi in tumori maligni (epatocarcinomi). Pertanto, anche se asintomatico, l'adenoma trova più spesso una indicazione chirurgica. Studi recenti hanno dimostrato che i rischi suddetti riguardano principalmente gli adenomi di dimensioni superiori ai 5 cm, e questo rappresenta il limite dimensionale oltre il quale viene posta indicazione chirurgica.

Epatocarcinoma Le differenti opzioni terapeutiche dipendono dall’estensione di malattia e dalla funzionalità epatica a sua volta determinata dalla presenza o meno di un'epatopatia (epatite cronica o cirrosi). Ogni trattamento ha le sue specifiche indicazioni ed una efficacia oncologica differente. In particolare:  

-       la resezione epatica rappresenta la terapia di elezione nei pazienti non cirrotici ed in quelli con cirrosi ben compensata (classe Child-Pugh A) in assenza di ipertensione portale severa. La resezione non ha limiti di età né di estensione di malattia fintanto che la resezione sia tecnicamente fattibile.

-       il trapianto di fegato trova indicazione in pazienti giovani con tumori iniziali (definiti come “criteri di Milano”)

-       le terapie ablative percutanee (termoablazione con RF o MW) il cui limite principale è la dimensione della/e lesioni indicando generalmente un diametro massimi di 3 cm o poco più.

-       i trattamenti intraarteriosi (embolizzazione o TAE, chemioembolizzazione o TACE, sia selettiva sia superselettiva e la radioembolizzazione o SIRT) la cui efficacia in termini di potenziale curabilità è limitata

-       i chemioterapici di recente introduzione per la cura dei casi non candidati alla chirurgia.

Colangiocarcinoma intraepatico Il colangiocarcinoma trova nella chirurgia resettiva ad intento radicale l’unica opzione terapeutica potenzialmente curativa. Tuttavia, per lo stadio della malattia spesso avanzato all’esordio, il trattamento chirurgico è quasi sempre rappresentato da resezioni epatiche complesse ed estese che è bene eseguire in centri di riferimento.

Metastasi Nel caso di metastasi da tumore del colon-retto la resezione epatica è l'unico trattamento potenzialmente curativo e, quando possibile, dovrebbe essere sempre eseguita nell’ambito di un approccio multimodale (chirurgico e chemioterapico). Oggi la chirurgia per metastasi epatiche anche multiple è, in centri di riferimento, una procedura sicura con risultati oncologici di rilievo.

In centri di riferimento i limiti tradizionali della chirurgia sono stati sorpassati adottando strategie complesse che rendono operabili pazienti in passato giudicati non operabili. In particolare nel caso di metastasi multiple e bilobari un approccio chirurgico in due tempi (two-stage hepatectomy) o l’adozione di trattamenti combinati resettivi/ablativi ha permesso di offrire a molti pazienti una possibilità di cura altrimenti non ottenibile con il solo trattamento chemioterapico. In questi casi comunque l’integrazione con i trattamenti sistemici è essenziale per garantire la corretta selezione dei pazienti.
La resezione epatica è, inoltre, indicata anche in pazienti affetti da metastasi da tumori neuroendocrini ed in casi selezionati da tumore gastrico e della mammella.

Tumore di Klatskin L’unico trattamento che offre una possibilità di cura è la resezione chirurgica radicale. In considerazione dell’estensione lungo i dotti biliari intraepatici la radicalità della resezione viene garantita solo associando alla resezione della via biliare anche una resezione del fegato, spesso “allargata” ossia interessante 5 o 6 degli 8 segmenti epatici. Questo comporta in molti casi un rischio di insufficienza epatica che può essere prevenuto adottando una tecnica chiamata embolizzazione portale, la quale permette la crescita preoperatoria del fegato che rimarrà dopo l’intervento.

Tumore della via biliare distale Il miglior trattamento per questi tumori è la resezione chirurgica radicale, in particolare la duodenocefalopancreasectomia con linfoadenectomia locoregionale, associata alla terapia sistemica post-operatoria. Il tasso di radicalità chirurgica riportato in letteratura raggiunge fino l’89% dei casi.

Tumore della colecisti Nel caso di tumori iniziali (T in situ o T1a) la colecistectomia semplice è un trattamento adeguato. Nei tumori con infiltrazione della tonaca muscolare (T1b) e in quelli in stadio più avanzato (T2-3-4) appare invece indicata una resezione epatica associata all’asportazione dei linfonodi regionali. La sopravvivenza a 5 anni, che complessivamente è riportata intorno al 40%, varia in relazione allo stadio di malattia passando dall’80% nei pT1b al 15-25 % nei pT3-4.