Al collo dell’utero può insorgere uno dei tumori ginecologici più frequenti in tutto il Mondo. In Europa, il tumore del collo dell’utero è la seconda causa di morte per carcinoma (dopo il tumore al seno) nelle donne al di sotto dei 40 anni. In Italia si stimano circa 3500 nuovi casi ogni anno.

Il principale fattore di rischio è rappresentato dall’infezione da HPV (papilloma virus umano). Oltre a questa, esistono altri fattori predisponenti che possono intervenire nello sviluppo del tumore della cervice uterina, anche se in misura molto inferiore, come il fumo di sigaretta o malattie sessualmente trasmesse (infezioni da Chlamydia, Herpes Virus, etc.).

Gli HPV e il loro ruolo nell'insorgenza del tumore del collo dell'utero

Gli HPV sono una famiglia di virus molto diffusi nella popolazione, in grado di infettare la cute e le mucose. Il virus si trasmette principalmente con i contatti sessuali. Si tratta di un’infezione comune, che solitamente è asintomatica e si risolve spontaneamente. Circa il 75% delle donne l’ha contratta almeno una volta nella vita. In qualche caso può provocare alterazioni benigne (condilomi) oppure lesioni che, invece, se non trattate, possono diventare tumori.

I ceppi di HPV responsabili dei tumori della cervice sono circa 13: sono oncogeni, ad alto rischio. Da quando si contrae l'infezione allo sviluppo del tumore possono passare 20-30 anni, quindi i tumori che colpiscono le donne di 45-50 anni sono la conseguenza di infezioni contratte in giovane età.

Il tumore della cervice uterina è un tumore prevenibile

Il tumore della cervice uterina può essere prevenuto. Colpisce un organo facilmente visibile con la sola visita ginecologica ed esistono strumenti per rilevare le lesioni che precedono il tumore e l’infezione da Papillomavirus umano (HPV), causa necessaria anche se non sufficiente per lo sviluppo di questa malattia. Inoltre, possiamo anche prevenire alcune infezioni grazie a un vaccino contro i due tipi di HPV più frequenti.

Possibilità terapeutiche per il carcinoma cervicale

Quando c’è la diagnosi di un carcinoma invasivo le possibilità terapeutiche variano a seconda del grado di invasione del tumore e della sua estensione. Nei casi di carcinomi solo inizialmente invasivi, con infiltrazione minore di 7 mm, il riscontro è fatto con l’esame istologico dell’escissione di un’alterazione pre-tumorale. L’escissione dell’alterazione tramite laserconizzazione può essere considerata il trattamento di un carcinoma minimamente invasivo, soprattutto nei casi di carcinoma squamoso, anche se in alcuni casi si deve aggiungere la valutazione chirurgica dei linfonodi.

Nei casi in cui si riscontra un adenocarcinoma, anche se minimamente invasivo, si può valutare di eseguire solamente l’escissione con laser del tumore nelle pazienti giovani che desiderano ancora gravidanze, altrimenti è preferibile valutare un intervento di rimozione dell’utero.

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Precancerosi cervicali

Il tumore della cervice uterina non origina dal tessuto normale cervicale, ma da aree di tessuto particolari dette pre-cancerosi cervicali. Le precancerosi sono alterazioni benigne e superficiali del rivestimento della cervice uterina, differenti dal tessuto normale; circa il 15% delle precancerosi cervicali più gravi (carcinoma in situ) degenera in tumore nell’arco di 10-15 anni.

Alterazioni precancerose della cervice di solito non causano dolore e, in generale, non causano alcun sintomo. Esse vengono rilevate mediante un esame colposcopico o un Pap test.

Lesione squamosa intraepiteliale (SIL) o neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) sono alcuni dei termini che indicano le precancerosi cervicali. Lesione: si riferisce ad una alterazione del tessuto che è anomala; squamosa: si riferisce alle cellule piatte presenti sulla superficie (del collo dell’utero); intraepiteliale: significa che le cellule anormali sono presenti solo nello strato superficiale.

Secondo il National Cancer Institute (NCI), le modificazioni a carico di queste cellule possono essere suddivise in due categorie:

1. SIL basso grado: si riferisce a variazioni precoci di dimensione, forma, e numero di cellule che formano la superficie della cervice. Esse possono andare via da sole o, col tempo, crescere o diventare più anomale, formando una lesione di alto grado. Queste alterazioni possono anche essere chiamata displasia lieve o neoplasia cervicale intraepiteliale 1 (CIN 1).
2. SIL alto grado: significa che le alterazioni pre-cancerose sono più severe ma, come il SIL a basso grado, queste alterazioni sono sempre benigne, possono regredire, e coinvolgono solo le cellule della superficie della cervice. Le cellule alterate spesso non diventano cancerose, ma alcune di esse nel tempo possono dare origine ad un tumore. Le lesioni di alto grado possono anche essere chiamate displasia moderata o grave, CIN 2 o CIN 3, o carcinoma in situ.

Carcinoma della cervice: i sintomi 

Le precancerosi cervicali solitamente non causano sintomi e generalmente sono identificate con i test di screening, rivolti alle donne sane in assenza di sintomatologia. I sintomi solitamente non compaiono fino a quando non si forma un tumore; le cellule anormali della cervice in questo caso diventano cancerose ed invasive, crescono volumetricamente all’interno della cervice o invadono i tessuti circostanti.

Quando ciò avviene, il sintomo più diffuso è il sanguinamento. I sanguinamenti possono presentarsi tra i cicli mestruali o dopo rapporti sessuali, lavande vaginali o visite ginecologiche. L’aumento delle secrezioni vaginali anomale può essere un altro segno del tumore alla cervice. Altri sintomi comprendono: dolore nella zona pelvica o a livello lombare, sangue nelle urine ed edema degli arti inferiori. In presenza di uno o più sintomi, la paziente deve contattare immediatamente il medico.

Pap test e HPV test in sinergia per la prevenzione del collo dell'utero

La carta vincente per la battaglia contro il cancro della cervice uterina è la prevenzione; il tumore origina da un'infezione HPV e dalle pre-cancerosi offrendo così un lungo periodo di tempo in cui poter intervenire su queste anomalie benigne prima che ci sia la trasformazione tumorale. Ci sono due strategie preventive:

-Vaccinazione HPV (prevenzione primaria); prevenzione delle pre-cancerosi

-Screening (prevenzione secondaria); identificazione ed eliminazione chirurgica delle pre-cancerosi.

Vaccino contro gli HPV

Da qualche anno è disponibile il vaccino contro gli HPV16 e 18, responsabili del 70% dei casi di tumore cervicale: si è dimostrato efficace nel prevenire i precursori del carcinoma, legati a HPV16 e 18. Il massimo beneficio si ottiene prima dell’esposizione all’HPV, che di solito avviene con i primi rapporti sessuali. Per questo il vaccino è raccomandato e gratuito a 11 anni, anche se è approvato dai 9 anni in su.

Può essere somministrato a ragazze e donne che hanno già avuto rapporti sessuali e si è dimostrato utile nel prevenire la ricomparsa di alterazioni da HPV in donne che siano state già trattate per tali alterazioni. L’efficacia del vaccino è, invece, ridotta se è presente un’infezione da HPV16 o 18 al momento della vaccinazione. Consiste di tre dosi da iniettare per via intramuscolare nell’arco di 6 mesi. La vaccinazione è anche disponibile per i giovani maschi fino a 25 anni.

Esami di screening per il tumore della cervice

Vi sono due test di screening, il PAP test ed il test HPV.

1. Il Pap test è stato fino a oggi utilizzato come primo esame di screening ginecologico per la prevenzione del tumore cervicale. Se il Pap test risulta alterato è possibile eseguire un secondo esame, la colposcopia, che consente di notare alterazioni visibili al collo dell’utero. Questo è un esame permette di visualizzare attraverso lenti di ingrandimento la cervice uterina e con l’aiuto di coloranti specifici evidenziare un’area anomala; per confermare od escludere la presenza di una alterazione pre-cancerosa si effettua una biopsia. La biopsia consiste nel prelievo di tessuto cervicale e della sua analisi in laboratorio al microscopio. Non è dolorosa e si effettua senza anestesia. Tali alterazioni, di solito pretumorali, possono essere eliminate con un piccolo intervento. Esiste la possibilità di eseguire un test per identificare la presenza di HPV oncogeni.
2. L’HPV test è usato da solo oppure con il Pap test nello screening del tumore cervicale e ci permette di riconoscere le donne che non presentano il fattore di rischio, cioè l’infezione da HPV, consentendo loro di eseguire controlli ginecologici a distanza di anni. Le pazienti che risultano positive devono eseguire esami di approfondimento quali Pap test o colposcopia. Avere un test HPV positivo non comporta essere infetti e trasmettere malattie; il test ha lo scopo di indicare quale intervalli e modalità di screening siano necessari.

Vaccino e screening con HPV test e Pap test sono sinergici nella prevenzione del tumore del collo dell’utero.

Capita che il carcinoma della cervice sia diagnosticato quando già invasivo, di solito in donne che non hanno mai eseguito lo screening e presentano già sintomi quali perdite ematiche vaginali anomale, in particolare dopo i rapporti sessuali. La diagnosi di un tumore invasivo si esegue tramite esame istologico che definisce l’infiltrazione del carcinoma e, se il tumore è già avanzato, con una visita ginecologica, eco trans vaginale 3D e risonanza magnetica che definiscono il volume del tumore.

Eliminazione di alterazioni pre-tumorali al collo dell'utero

Quando è diagnosticata un’alterazione pre-tumorale si valuta, in base al tipo e alla durata della sua persistenza, se eliminarla con un piccolo intervento (di solito in anestesia locale). L’eliminazione delle alterazioni pretumorali avviene con modalità diverse. In IEO si esegue un piccolo intervento laser al collo dell'utero, con il quale è possibile vaporizzare le alterazioni ma anche escinderle (laserconizzazione) in modo da avere l’esame istologico di tutta l’alterazione visibile. Altrimenti l’escissione può essere eseguita tramite un’ansa diatermica e definita poi successivamente con il laser, sempre con guida colposcopia.

Le metodiche utilizzate per l’eliminazione delle alterazioni hanno guida colposcopia che permette di eliminare tutta l’alterazione visibile; al contrario, gli interventi senza una visione diretta e ingrandita, come la conizzazione a lama fredda (con bisturi), sono meno precisi e in genere comportano un sovratrattamento.

Come si cura il tumore della cervice: chirurgia, chemioterapia e radioterapia

La terapia del tumore della cervice si basa su tre punti cardinali:

1. La chirurgia

2. La chemioterapia

3. La radioterapia.

A seconda dello stadio di malattia può essere indicato un trattamento o un altro, piuttosto che l’associazione di due trattamenti.

1. Il trattamento chirurgico

La chirurgia è una terapia locale finalizzata alla rimozione del tessuto anormale dalla cervice o vicino ad essa. Se il tumore è localizzato solo sulla superficie della cervice, il medico rimuovere le cellule cancerose in un modo simile a quello usato per trattare le lesioni precancerose. Se la malattia ha invaso gli strati profondi della cervice, ma non si è estesa intorno ad essa, il medico può effettuare un’operazione per eliminare il tumore ma lasciare utero e ovaie. In altri casi, invece, può essere necessario asportare l’utero (isterectomia).

La paziente può sempre decidere di scegliere la terapia demolitiva, soprattutto se non vuole più gravidanze. L’isterectomia totale consiste nel rimuovere chirurgicamente l’intero utero, inclusa la cervice; talvolta vengono anche rimosse le ovaie e le tube di Falloppio. L’isterectomia totale può essere semplice o radicale in relazione alla asportazione del tessuto fibro-adiposo che unisce l’utero alla pelvi, alla vescica ed al retto (tessuto pericervicale o parametri anteriore, laterale e posteriore). In base alla diffusione della malattia (quindi in base allo stadio clinico), può essere indicato rimuovere i linfonodi pelvici e/o lomboaortici per verificarne l’eventuale coinvolgimento neoplastico.

2. Il trattamento chemioterapico

Per il trattamento del cancro della cervice, la chemioterapia è di solito in combinazione con la radioterapia. In caso di tumore che si è diffuso in altri organi la chemioterapia può essere utilizzata da sola. La chemioterapia utilizza farmaci per uccidere le cellule tumorali. I farmaci per il cancro del collo dell’utero sono solitamente somministrati attraverso una vena (via endovenosa). Gli effetti collaterali dipendono principalmente da quali farmaci vengono utilizzati.

La chemioterapia uccide le cellule tumorali in rapida crescita, ma i farmaci possono anche danneggiare le cellule normali che si dividono rapidamente, come ad esempio le cellule del sangue (quando la chemioterapia abbassa i livelli di cellule del sangue sane, è molto più probabile avere infezioni, lividi o sanguinamenti), le cellule della radice del bulbo pilifero (questo può causare perdita dei capelli)e le cellule che rivestono l’apparato digerente (questo può causare uno scarso appetito, nausea e vomito, diarrea). Alcuni pazienti prendono parte a studi clinici sperimentali di terapie mediche, chirurgiche radioterapiche o combinate. Ogni studio è effettuato per valutare nuovi trattamenti che possano curare meglio o con meno complicanze.

3. Il trattamento radioterapico

La radioterapia si integra alla chirurgia ed alla chemioterapia nella cura della malattia della cervice. Si distingue in radioterapia a fasci esterni e brachiterapia. La radioterapia a fasci esterni utilizza radiazioni ionizzanti per irradiare la regione pelvica che contiene l’utero e altre strutture che debbono essere trattate perché ammalate oppure per evitare che si ammalino a distanza di tempo. In alcuni casi il campo di trattamento può comprendere anche la regione addominale centrale alta per sterilizzare anche i linfonodi che ivi si trovano. Per il ciclo di trattamento la paziente si reca in reparto ambulatorialmente tutti i giorni dal lunedì al venerdì per circa 4-6 settimane e ogni seduta dura pochi minuti.

La brachiterapia si integra con la radioterapia a fasci esterni e rappresenta una parte fondamentale della terapia della neoplasia della cervice uterina non operata. E’ utilizzata anche nel completamento del trattamento post-operatorio. Generalmente segue il trattamento a fasci esterni dopo un intervallo di 2-3 settimane. In alcuni paesi viene considerata trattamento unico e standard per il tumore in stadio iniziale. Attraverso il posizionamento di applicatori uterini direttamente all’interno alla malattia è possibile irradiare il collo dell’utero a dosi elevate senza intaccare la vescica ed il retto che sono molto vicini ad esso.

Vaccinazioni contro l'HPV e nuovi test per la prevenzione del tumore del collo dell'utero

Sono in corso diversi studi riguardanti l’infezione da HPV, la vaccinazione, gli HPV test e altri test di approfondimento per la ricerca di alterazioni pretumorali e i controlli dopo trattamenti per alterazioni pretumorali.

Dal 2008 lo IEO sponsorizza uno studio sulla vaccinazione contro l’HPV in ragazze di 18 anni di Milano e provincia. Alle ragazze partecipanti lo IEO uno studio clinico, della durata di cinque anni, volto a conoscere più approfonditamente gli effetti protettivi della vaccinazione su questo specifico gruppo di età. Sono attualmente in corso i controlli successivi alla vaccinazione che ogni partecipante esegue una volta all’anno per 5 anni.

Sono inoltre in corso e in programmazione studi per la valutazione di diversi test per la ricerca dell’HPV nelle diverse fasi dello screening e prevenzione del carcinoma cervicale, test di approfondimento per meglio valutare la presenza di alterazioni pretumorali, per migliorare le conoscenze e l’insegnamento della colposcopia e studi per valutare gli esami più adeguati per controllare le donne che sono state trattate per alterazioni pretumorali da HPV.

Infine è in corso una valutazione dell’ecografia nella stadiazione locale del carcinoma cervicale iniziale, con un confronto con la RM.

IEO è consulente scientifico nel progetto di vaccinazione gratuita di giovani ragazze non raggiunte dalle precedenti campagne di screening vaccinale del Comune di Milano, ASL Milano, Croce Rossa Italiana, Fondazione Rotary Milano per Milano.