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Tumori neuroendocrini

Le neoplasie neuroendocrine (NEN) sono tumori rari. In altre parole, il numero di nuovi casi per anno su 100.000 persone è basso (meno di 5). C’è quindi bisogno di strutture che se ne occupino specificamente per fare sì da un lato che se ne possa sospettare l’esistenza, quindi fare diagnosi precocemente, dall’altro offrire al paziente maggiori opportunità terapeutiche migliorandone la prognosi globale.

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tumori neuroendocrini

Video Corriere Tv: Che cosa sono i tumori neuroendocrini. Ne parla Nicola Fazio, 

direttore dell'Unità di Oncologia medica gastrointestinale e dei tumori neuroendocrini IEO

 

Gestione clinica integrata del paziente con tumore neuroendocrino: lo IEO centro di eccellenza ENETS

 Le NEN comprendono malattie tra loro diverse sul piano clinico e biologico, la cui gestione richiede la competenza di diverse figure specialistiche (patologo, oncologo medico, chirurgo, medico nucleare, endocrinologo, gastroenterologo, radiologo interventista, nutrizionista, radioterapista). È cruciale che tali figure cooperino nell’ambito di un gruppo multidisciplinare che stabilisca una strategia terapeutica globale adatta al singolo paziente. 

 

Il gruppo multidisciplinare IEO, accreditato come centro di eccellenza ENETS, si occupa della gestione clinica e della ricerca clinica nei pazienti con NEN da circa 20 anni. Sono state create figure dedicate in ogni specialità, diagnostica e terapeutica. Si usano le varie competenze per caratterizzare la malattia, inquadrare clinicamente il paziente e definire obiettivi immediati e tardivi della cura. È cruciale il ruolo di un patologo dedicato per avere certezza della diagnosi e di alcune caratteristiche che indicano l’aggressività della malattia.

 

Grazie alla consolidata interazione multidisciplinare, lo IEO è riconosciuto in ambito nazionale ed internazionale come esempio di gestione clinica integrata del paziente con tumore neuroendocrino e contribuisce attivamente al progresso della ricerca e della formazione in questo campo.


Che cosa sono le NEN e da dove originano

Le NEN sono comunemente chiamate “tumori neuroendocrini” o “carcinoidi”, ma il termine corretto è NEN poiché tumori e carcinoidi si riferiscono a specifici sottotipi di NEN. Il termine “neuroendocrino” si riferisce a specifici aspetti della cellula e non ci fa capire quale tipo di tumore abbiamo di fronte, come risponderà alle cure e quanto sarà aggressivo. 

 

Le NEN originano dal sistema neuroendocrino diffuso, cioè da un insieme di cellule con caratteristiche morfologiche analoghe (hanno aspetti in parte neurologici e in parte endocrini). Essendo questo sistema diffuso in tutto il nostro organismo, una NEN può insorgere da qualsiasi parte. Nei due terzi dei casi nasce nel tratto gastro-entero-pancreatico (GEP), specialmente nel piccolo intestino.

 

 

NEN funzionanti e non funzionanti

Sul piano clinico le NEN sono distinte in due gruppi: funzionanti e non funzionanti, in relazione alla presenza o meno di una sindrome clinica correlata alla produzione e immissione in circolo di uno o più ormoni da parte del tumore.

Le sindromi associate alle NEN funzionanti sono diverse: la più conosciuta è la sindrome da carcinoide che più spesso si manifesta con rossore del volto (il cosiddetto flushing) e diarrea.

 

Sul piano anatomo-patologico le GEP NEN sono classificate in base all’indice di proliferazione (cioè alla quantità di cellule tumorali in fase di riproduzione) in tre gruppi: Ki67 < 2% e/o indice mitotico < 2 HPF (high power fields)  = G1, Ki67 3-20% e/o indice mitotico 2-20 HPF = G2 e Ki67 > 20% e/o indice mitotico > 20 HPF = G3. I primi due gruppi, G1 e G2, vengono anche chiamati TUMORI NEUROENDOCRINI (NET), mentre il terzo gruppo, G3, costituisce i CARCINOMI NEUROENDOCRINI (NEC).

 

Le NEN polmonari hanno una differente classificazione, redatta sempre dalla OMS, che le suddivide come segue: carcinoide tipico e carcinoide atipico (le forme meno aggressive), carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma neuroendocrino a piccole cellule (le più aggressive).

 

I carcinomi in genere sono rapidamente evolutivi e si trattano con chemioterapia. I tumori G1 e i carcinoidi tipici sono, in genere, lentamente evolutivi e trattati con terapie mediche non intensive, come gli analoghi della somatostatina (octreotide o lanreotide). I tumori G2 e i carcinoidi atipici possono avere comportamento vario e sono trattati in base alle loro caratteristiche specifiche. 

Tumori neuronedocrini ereditari

Circa il 5-10% delle GEP-NEN ha una base ereditaria e può insorgere nell’ambito di sindromi quali MEN-1, MEN-2, malattia di von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatosi di tipo 1 (malattia di von Recklinghausen, NF1) e sclerosi tuberosa. Tali sindromi possono essere sospettate sulla base della familiarità, dell’età di insorgenza della NEN e/o di caratteristiche cliniche particolari. Su questo aspetto il clinico collabora con il genetista e con l’esperto di prevenzione per il giusto inquadramento ed eventuale discussione di test genetici.

 

 

Neoplasie endocrine multiple (MEN)

Rappresentano forme familiari di neoplasie neuroendocrine e comprendono due tipi, MEN-1 e MEN-2. La MEN-1 è caratterizzata dalle tre “p” (pituitary, pancreas e parathyroids), perché consiste nell’associazione di adenomi ipofisari, neoplasie endocrine del pancreas e iperparatiroidismo. L’ipercalcemia da iperparatiroidismo rappresenta la manifestazione clinica più frequente della MEN-1.

 

La MEN-2 è la sindrome correlata al carcinoma midollare della tiroide (CMT). Tra le MEN-2 la forma più frequente è la MEN-2A che si manifesta con il CMT nel 90% dei casi, con il feocromocitoma nel 50% e con l’iperparatiroidismo. Nella MEN-2B, oltre al CMT e al feocromocitoma, si osserva l’habitus marfanoide e la ganglioneuromatosi delle mucose e del tratto gastrointestinale.

 

La stragrande maggioranza delle NEN non è ereditaria; sono definite sporadiche. Per queste non esiste una prevenzione specifica. In generale si ritiene che per diagnosticare una MEN si debba conoscerla e, pertanto, sospettarne l’esistenza.

Per i pazienti che si rivolgono a IEO con diagnosi di NEN per ottenere un’impostazione terapeutica, l’algoritmo di ragionamento prevede la definizione di almeno tre aspetti:

  1. diagnosi certa
  2. stadiazione adeguata
  3. stima prognostica.


  1. 1. Relativamente al primo punto, la diagnosi di certezza di NEN è solo anatomo-patologica. È il patologo che dirà se si tratta di una NEN “pura” (cioè una neoplasia totalmente o quasi totalmente neuroendocrina) o di un “adenocarcinoma con aspetti neuroendocrini” o un “carcinoma misto”. Va sottolineato che solo nel caso della NEN pura si procede con stadiazione e terapia specifici per un tumore neuroendocrino. In genere nei casi con diagnosi anatomopatologica esterna a IEO richiediamo una revisione dei preparati istopatologici da parte del patologo IEO referente per le neoplasie neuroendocrine.
  2. 2. Circa il secondo punto occorre eseguire due tipi di esami: uno morfologico (TAC o risonanza magnetica) e uno funzionale (ricerca dei recettori della somatostatina tramite scintigrafia con octreotide marcato, o octreoscan®, oppure tramite PET con Gallio68 nel caso di NEN ben differenziate); eventualmente PET/TC con FDG nel caso di carcinomi neuroendocrini.
  3. 3. Infine, per il terzo punto, è opportuno acquisire due dati anatomo-patologici quali la differenziazione e l’indice di proliferazione (Ki67 o indice mitotico), due funzionali  (la PET con FDG e l’ octreoscan® oppure la PET con Gallio68) e uno radiologico (l’evolutività tra due esami radiologici, effettuati in tempi differenti).

Una volta avuta un’idea chiara delle caratteristiche del tumore e inquadrato clinicamente il paziente si stabiliscono gli obiettivi precoci e tardivi del trattamento. La decisione terapeutica scaturisce quasi sempre da una discussione multidisciplinare. Il gruppo è fondamentale nello stabilire la strategia terapeutica piuttosto che la singola terapia, l’indicazione clinica e la fattibilità tecnica di una specifica terapia. 

 


Terapie disponibili per la cura dei tumori neuroendocrini

Le terapie disponibili sono aumentate negli anni grazie alla ricerca e sono oggi numerose. Includono la chemioterapia, l’interferone, gli analoghi della somatostatina, gli agenti a bersaglio molecolare (in particolare everolimus e sunitinib), la terapia radiorecettoriale, i trattamenti locali epatici di radiologia interventistica (TACE, TAE, TARF, HIFU, DEB-TACE), la radioterapia stereotassica, la resezione chirurgica delle metastasi e/o del tumore primitivo fino al trapianto di fegato, in casi molto selezionati. Molte di queste terapie sono in fase sperimentale.


La chemioterapia usata nelle NEN comprende farmaci differenti ed è proposta nella malattia non radicalmente resecabile o metastatica. Trova principalmente un ruolo nelle NEN aggressive; alcuni tipi di chemioterapia, però, possono essere proposti anche nelle forme meno aggressive e, in genere, si usano farmaci a basso dosaggio e con somministrazione orale quotidiana anche se, in questo caso non esiste una chemioterapia che si possa definire “standard”. 

Sperimentazioni per tumori neuroendocrini no resecabili o metastatici

Le sperimentazioni attive in IEO sono rivolte ai pazienti con malattia non resecabile o metastatica.

 

Tra i farmaci a bersaglio molecolare l’Everolimus (inibitore di m-TOR) e il Sunitinib (inibitore di VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3, e RET) sono stati approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per i NET del pancreas avanzati che siano in progressione. A oggi, tuttavia, solo Everolimus è prescrivibile attraverso il Sistema Sanitario Nazionale (SSN).

 

Everolimus è in fase di studio anche nei carcinoidi polmonari e timici. In IEO è attivo lo studio LUNA, in cui l’Everolimus può essere somministrato da solo o in associazione con il Pasireotide (un analogo della somatostatina a più ampio spettro d’azione rispetto a octreotide e lanreotide). La combinazione everolimus/pasireotide è estremamente innovativa e da noi già studiata in pazienti con NET pancreatico (studio internazionale COOPERATE-2), alcuni dei quali tuttora in trattamento. Così come in corso di trattamento sono alcuni pazienti nei quali è stato studiato Everolimus per NEN non funzionante (studio internazionale RADIANT-4) o associato all’octreotide in prima linea, (studio multicentrico italiano ITMO).

 

Pazienti con NET del pancreas avanzato in fase di progressione possono essere valutati in IEO per una terapia con sunitinib, nell’ambito di uno studio internazionale di fase 4  (IEO unico centro italiano partecipante).

 

Pazienti con NET avanzato in terapia con lanreotide o octreotide che abbiano una progressione radiologica (per esempio in TC o RM), funzionale (per esempio octreoscan o PET), biochimica (per esempio cromogranina-A ematica) o clinica (per esempio sindrome in aumento) possono essere valutati per uno studio multicentrico italiano con Lanreotide ad alto dosaggio (LANDH), che prevede la somministrazione di lanreotide autogel alla dose di 180 mg ogni 4 settimane.

 

Pazienti che abbiano NET associato a sindrome da carcinoide non controllata dall’analogo della somatostatina al massimo dosaggio possono essere valutati per una terapia sperimentale con Telotristat (inibitore orale dell'enzima triptofano-idrossilasi) che riduce la produzione di serotonina, sostanza ritenuta essere responsabile della grave diarrea ed eventuale danno cardiaco valvolare e fibrosi mesenterica nei pazienti con sindrome da carcinoide.

 

 

 

Terapia radio recettoriale

 

La terapia radio recettoriale (PRRT) è una terapia innovativa e molto promettente. Si applica alle NEN non resecabili o a quelle metastatiche che esprimono i recettori della somatostatina. Tali recettori, individuati con le metodiche di medicina nucleare (octreoscan ® o PET/T con Gallio68-Dota) rappresentano il bersaglio di un farmaco costituito da un analogo della somatostatina legato a un radioisotopo (Yttrio-90 o più recentemente Lutezio-177).  La PRRT è proponibile nell’ambito di una sperimentazione clinica (studio NETTER-1) diretta a pazienti con NET del piccolo intestino non resecabile o in fase metastatica, con octreoscan® positiva, che siano in progressione radiologica durante terapia con octreotide LAR 30 mg ogni 4 settimane.

 

 

Trattamenti di radiologia interventistica


I trattamenti di radiologia interventistica, in parte ancora in fase sperimentale, si distinguono in ablativi come la termoablazione con radiofrequenza (RFA) e in vascolari come la chemio/embolizzazione (TACE, TAE, DEB-TACE) e la radioembolizzazione effettuata con l’infusione intrarteriosa di microsfere precaricate con Yttrio-90 (SIRT). L’indicazione a trattamenti di questo genere è data sempre nell’ambito del gruppo multidisciplinare dopo discussione collegiale.

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IEO NET Study Group

Da oltre dieci anni il gruppo multidisciplinare dei NET (IEO NET Study Group) si riunisce settimanalmente per discutere i casi clinici. Il numero dei casi discussi è andato aumentando negli anni fino a superare negli ultimi anni le 300 discussioni / anno, con circa 200 nuovi pazienti per anno. 

 

Alcuni membri dello IEO NET Study Group hanno, inoltre, partecipato alla stesura delle Linee Guida Nazionali AIOM/ITANET sulle NEN, versione 2013, disponibili nel website della Società Italiana di Oncologia Medica (AIOM). 

 

Annualmente organizziamo corsi formativi nazionali per diffondere l’approccio multidisciplinare nelle NEN. I membri dello IEO NET Study Group interagiscono con gruppi di clinici italiani in numero prestabilito.

 

 

L'associazione di pazienti NET Italy

Infine, esiste un’associazione di pazienti con NEN. Si chiama “NET Italy” e si occupa di volontariato inteso come espressione di partecipazione, solidarietà e pluralismo al paziente, ai famigliari e ai conoscenti dei pazienti con NEN. Un altro intento è agire a vantaggio di tutta la collettività con lo scopo di promuovere l'educazione sanitaria, con particolare riferimento alle NEN, favorendo la divulgazione delle ricerche e dei loro risultati a beneficio della collettività.

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