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Carcinoma ovarico sieroso di basso grado

Il carcinoma ovarico sieroso di basso grado è stato recentemente riconosciuto come un’entità distinta dal carcinoma di alto grado; si presenta nelle pazienti più giovani, con un’età media inferiore di circa 20 anni, rispetto al carcinoma di alto grado. Il trattamento chirurgico non è differente dal tipico carcinoma sieroso di alto grado, ma il carcinoma ovarico di basso grado sembra essere meno chemiosensibile, per cui l’importanza della chirurgia è massima in questa patologia [3]; si pensa che questi tumori abbiano un ciclo cellulare più ‘lento’, il che condiziona la loro minore sensibilità alla chemioterapia tradizionale [1-2].

La sopravvivenza delle pazienti con carcinoma ovarico di basso grado è superiore rispetto a quella del carcinoma ovarico di alto grado, con una mediana di 85 mesi contro i 36 mesi. La percentuale di risposta ai trattamenti chemioterapici tradizionali è compresa fra il 2 ed il 4% per la malattia platino-sensibile e platino-resistente rispettivamente [2].

Sempre più dati sostengono l’ipotesi che il tumore ovarico borderline sieroso ed il carcinoma sieroso di basso grado condividano la stessa patogenesi e manifestino le stesse mutazioni geniche [4].

Alcuni studi suggeriscono che un’elevata percentuale di pazienti con carcinoma ovarico di basso grado presentano una mutazione dei geni B-raf e K-ras, e che risulta attivata la via delle chinasi MAP (mitogen-activated protein); mentre la mutazione del p53 è meno frequente che nei tumori di alto grado [5, 10].

Quali altre terapie utilizzare?

Alcuni studi dimostrano che la risposta ad un trattamento ormonale nei carcinomi di basso grado è superiore rispetto al trattamento chemioterapico, mentre la percentuale di stabilità di malattia è sovrapponibile nei due gruppi di trattamento. Le terapie ormonali utilizzate nel carcinoma mammario (tamoxifene, letrozolo, anastrozolo) presentano tutte attività nel carcinoma ovarico di basso grado.

Le nuove possibilità terapeutiche per le pazienti con recidiva di malattia sono caratterizzate da molecole ‘target’, cioè con un bersaglio molecolare ben definito, come il Selumetinib (AZD6244) – inibitore di MEK (MAPK/ERK kinase) – studiata nell’ambito del trial GOG 0239 [13], e che ha dimostrato una risposta maggiore (15%) rispetto alla chemioterapia convenzionale (5%) e all’ormonoterapia (7-8%) ed ha ottenuto il 65% di stabilizzazione di malattia.

Alla luce dei primi risultati, sono in via di elaborazione altri studi internazionali di fase II, per testare altri inibitori di MEK [11], da solo o in associazione con farmaci che inibiscono la via ‘PI3-kinase/Akt’ (es. BKM120) [12], che potrebbe ottenere una risposta maggiore.

Obiettivi futuri

Avanzamenti nel trattamento del carcinoma di basso grado potranno essere fatti solo considerando questa patologia come un’entità distinta dal carcinoma di alto grado, e tramite studi clinici dedicati a questo gruppo di pazienti.

 

 

 

References

 

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9. Singer G, Stohr R, Cope L, et al: Patterns of p53 mutations separate ovarian serous borderline tumors and low- and high-grade carcinomas and provide support for a new model of ovarian carcinogenesis: a mutational analysis with immunohistochemical correlation. Am J Surg Pathol 2005; 29:218-24

10. Hsu CY, Bristow R, Cha MS, et al: Characterization of active mitogen-activated protein kinase in ovarian serous carcinomas. Clin Cancer Res 2004; 10:6432-6

11. Farley J, Brady WE, Vathipadiekal V at al. Selumetinib in women with recurrent low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum: an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14:134-40

12. Bedard P et al. Tabernero J, Kurzrock R et al: ASCO Meeting Abstract. A phase lb, open-label, multicenter, dose-escalation study of the oral pan-PI3K inhibitor BKM120 in combination with the oral MEK1/2 inhibitor GSK1120212 in patients (pts) with selected advanced solid tumors. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr 3003).

 

  • Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy

    Statement della Commissione OVAR del gruppo di studio AGO sull’utilizzo dell’HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy) nel trattamento del carcinoma ovarico primitivo e secondario.

    P. Harter1, S. Mahner2, F. Hilpert3, I. Runnebaum4, O.Ortmann5, A. Mustea6, J. Sehouli7, A. du Bois1, U.Wagner8, for the Kommission Ovar of the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie

     

     

    L'HIPEC (chemioterapia intraperitoneale ipertermica) viene utilizzata in alcuni centri per le pazienti con carcinoma ovarico, tubarico e peritoneale.

    Tuttavia al momento non c'è evidenza che l'HIPEC porti ad un miglioramento della prognosi di queste neoplasie, né in caso di malattia primitiva né nella recidiva.

    I dati disponibili indicano un incremento delle complicanze, che possono influire negativamente nel rapporto rischio-beneficio della procedura. Inoltre - a causa dell’utilizzo di queste nuove metodiche, la cui efficacia non ancora è dimostrata - si può correre il rischio di trascurare il trattamento standard della malattia, che ha invece provata efficacia.

    Pertanto l'utilizzo dell'HIPEC al di fuori di studi clinici controllati deve essere scoraggiato.

     

    Il trattamento per il carcinoma ovarico avanzato consiste nella chirurgia di citoriduzione primaria, che ha l'obiettivo di ottenere la resezione di tutta la malattia visibile e quindi l'assenza di residuo macroscopico di malattia al termine dell'intervento chirurgico, seguito da un trattamento chemioterapico endovenoso con Carboplatino e Paclitaxel [1-4].

    Questo approccio è divenuto lo standard di trattamento grazie all'analisi dei dati di diversi studi prospettici, che hanno coinvolto circa 10.000 pazienti in tutto il mondo [5].

    Recentemente le opzioni terapeutiche per le pazienti con carcinoma ovarico stadio FIGO IIIB-IV si sono evolute, con l'integrazione del Bevacizumab – un inibitore dell'angiogenesi – alla chemioterapia con platino e taxani. 

    Il razionale preclinico della chemioterapia ipertermica è basato su studi che documentano un potenziamento della citotossicità del cisplatino e di altri farmaci citostatici in linee cellulari umane e in modelli animali, in virtù dell’elevata temperatura [6-10]. Per spiegare questo incremento della tossicità è stato ipotizzato che le temperature più elevate possano contribuire al superamento della resistenza al cisplatino [11]; inoltre è stata descritta l'incrementata penetrazione del Cisplatino, somministrato per via intraperitoneale, quando combinato con l'ipertermia [12], verosimilmente alla luce della vasodilatazione che aumenta la permeabilità.

    Questi approcci teorici e osservazioni precliniche sono le basi per l'applicazione clinica dell'HIPEC.

     

    Attualmente ci sono 3 studi clinici randomizzati sull'utilizzo dell'HIPEC nel trattamento del carcinoma gastrico e colico avanzati. Un trial randomizzato di fase III ha analizzato l'efficacia terapeutica della sola terapia sistemica a confronto con la combinazione della chirurgia citoriduttiva e dell'HIPEC (con Mitomicina C), seguita da chemioterapia sistemica, in 105 pazienti con recidiva di carcinoma colo-rettale. Il trial ha dimostrato un beneficio significativo della terapia combinata, in termini di PFS medio (progression free survival = sopravvivenza libera da malattia: 12.6 vs 22.2 mesi; p= 0.028).

     

    Il fattore prognostico più importante in questo trial è stato il tumore residuo al termine della chirurgia. Solo le pazienti con resezione completa della malattia hanno avuto un beneficio dall’HIPEC e la mortalità post-operatoria nel braccio con HIPEC è stata dell’8% [13-15]. Un ulteriore studio randomizzato ha indagato l’efficacia della chirurgia combinata con HIPEC (Cisplatino e Mitomicina C), a confronto con la sola chirurgia per il trattamento della carcinosi peritoneale da neoplasia gastrica (n= 68): nel 58% dei casi è stata ottenuta una resezione completa della malattia in entrambi i bracci. Un beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia (6.5 vs 11 mesi; p= 0.046) è stato osservato per la chirurgia combinata con HIPEC; tuttavia non sono disponibili dati sulla sopravvivenza globale. I fattori predittivi più significativi in questo studio sono stati la presenza o assenza di complicanze post-operatorie ed il completamento dei 6 cicli di chemioterapia post-operatoria.

     

    Uno studio randomizzato a tre bracci, su 139 pazienti con prima diagnosi di carcinoma gastrico localmente avanzato stadio T2-T4, ha confrontato la chirurgia da sola con la chirurgia seguita dall’HIPEC, e con la chirurgia seguita da chemioterapia intraperitoneale.

    La carcinomatosi non è stata considerata un pre-requisito necessario per l’inclusione nello studio: l’analisi di sottogruppo ha dimostrato la superiorità dell’HIPEC [16].

     

    L’utilizzo dell’HIPEC per la terapia della carcinosi peritoneale rimane argomento di discussione; la differente biologia delle diverse neoplasie richiede infatti un approccio personalizzato. La carcinosi peritoneale da carcinoma ovarico ha infatti una biologia tumorale differente ed una prognosi migliore rispetto ad un tumore gastrointestinale metastatico [17].

    Alla luce della scarsità di alternative terapeutiche per i tumori gastrointestinali con metastasi peritoneali, l’HIPEC offre un’utile opzione di trattamento. Tuttavia tutti gli studi al momento hanno evidenziato l’aumento delle complicanze post-operatorie come le infezioni, e le attuali linee guida per il trattamento del carcinoma gastrico raccomandano di utilizzare l’HIPEC solo all’interno di studi controllati [18-19]. Manca ancora un aggiornamento delle linee guida del carcinoma colo-rettale in merito al’HIPEC.

    Nel carcinoma ovarico le metastasi peritoneali precoci si manifestano frequentemente. Anche in questa malattia il residuo tumorale è il fattore prognostico più importante, insieme allo stadio [4]; la presenza di carcinomatosi diffusa spesso limita la fattibilità di una resezione completa [20, 21]. Tuttavia non è stato dimostrato che la carcinomatosi sia un fattore predittivo indipendente [22]; se la resezione chirurgica è completa, la presenza iniziale di carcinomatosi non costituisce più un fattore prognostico negativo [23, 24].

    In tal modo la presenza di carcinomatosi peritoneale da carcinoma ovarico, tubarico o peritoneale costituisce più che altro un ostacolo tecnico alla completa resezione chirurgica, ma non appare essere un fattore prognostico di per sé, e pertanto non richiede un trattamento specifico.

     

    Al momento non esistono studi clinici randomizzati sull’HIPEC nel contesto della chirurgia primaria o di seconda istanza per il carcinoma ovarico. Sono stati pubblicati alcuni dati retrospettivi, così come dati su studi di fase I/II, relativi a regimi chemioterapici a base di platino, con diversi dosaggi e tempi di somministrazione [25]. Non esistono studi sistematici sui dosaggi da utilizzare. Nessuno di questi studi finora ha dimostrato il beneficio dell’HIPEC sulla sopravvivenza globale (OS) a confronto con la chirurgia da sola [26] e molti studi riportano un incremento significativo della percentuale di complicanze. Al contrario sono disponibili i dati di trial di fase III sulla chemioterapia intraperitoneale normotermica; un certo aumento nell’efficacia è stato dimostrato per quest’ultimo regime, ma questo è stato associato ad un significativo incremento degli effetti collaterali, in particolare per le somministrazioni ripetute [27-29].

     

    In conclusione non ci sono dati disponibili che dimostrino un miglioramento del PFS e dell’OS con l’HIPEC in combinazione con la chirurgia citoriduttiva.

    Alla luce dei dati disponibili l’aumento delle complicanze correlate con l’utilizzo dell’HIPEC non consente di definire questa metodica sicura e praticabile.

    L’HIPEC pertanto non dovrebbe essere utilizzata per trattare il carcinoma ovarico, tubarico o peritoneale al di fuori di studi clinici prospettici controllati, sia per la malattia primaria che per la recidiva.

    Questa chiara raccomandazione contro l’uso dell’HIPEC è stata inclusa nelle linee guida S3 sulla diagnosi e sul trattamento del carcinoma ovarico, basate su un consenso multidisciplinare.

     

    BIBLIOGRAFIA

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